Las pantallas CRISPR identifican genes que modulan la respuesta PARPi en células PCa. un esquema de pantallas CRISPR/Cas9 de todo el genoma. b Gráfica UpSet de genes seleccionados negativamente en cuatro líneas celulares de PCa como se indica. Las barras azules indican el número de aciertos comunes en al menos dos pantallas. c Principales términos GO enriquecidos en 67 resultados comunes de selección negativa. d Términos GO superiores enriquecidos en genes seleccionados negativamente (panel superior) y positivamente (panel inferior) en cada línea celular individual. e Gráfico UpSet de genes seleccionados positivamente en cuatro líneas celulares de PCa como se indica. Las barras rojas indican el número de visitas comunes en al menos dos pantallas. f Principales términos GO enriquecidos en 103 resultados comunes de selección positiva. g Las redes de aciertos comunes de la selección negativa agrupadas según sus roles en vías específicas y sus interacciones genéticas y físicas (líneas grises) según el análisis STRING. h Las redes de aciertos comunes de selección positiva, agrupadas como en (g). i Los genes mejor clasificados de las pantallas CRISPR determinados al comparar olaparib con el tratamiento con DMSO. Los genes se clasifican según el promedio de las puntuaciones β diferenciales de las cuatro líneas celulares. Los genes seleccionados positiva y negativamente están marcados en azul y rojo, respectivamente. Crédito: Comunicaciones de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-35880-y
Los tumores de cáncer de próstata que albergan mutaciones BRCA1/2 son excepcionalmente sensibles a los inhibidores de PARP, mientras que las alteraciones genómicas en otros genes de respuesta al daño del ADN (DDR) son menos sensibles. Para identificar genes previamente desconocidos cuya pérdida tiene un profundo impacto en la respuesta del inhibidor de PARP, los investigadores del Dana-Farber Brigham Cancer Center dirigieron un esfuerzo multinacional para realizar pantallas de eliminación de CRISPR-Cas9 en todo el genoma. El objetivo del estudio fue informar el uso de inhibidores de PARP más allá de los tumores con deficiencia de BRCA1/2 y respaldar la reevaluación de los biomarcadores actuales para la inhibición de PARP en el cáncer de próstata.
Los hallazgos se publican en la revista Comunicaciones de la naturaleza.
El estudio identificó múltiples genes nuevos (p. ej., MMS22L y RNASEH2B) que con frecuencia se eliminan en el cáncer de próstata. Estos genes podrían servir como biomarcadores predictivos para la respuesta del inhibidor de PARP en el cáncer de próstata, según el estudio. El equipo de investigación también encontró que la pérdida de CHEK2 (el biomarcador aprobado por la FDA para la respuesta terapéutica a olaparib) confiere resistencia, en lugar de sensibilidad, a la inhibición de PARP.
«Las terapias dirigidas contra el cáncer actuales, incluidos los inhibidores de PARP, se guían en gran medida por mutaciones de un solo gen y pasan por alto las alteraciones genómicas concurrentes», dijo Li Jia, Ph.D., director de Investigación de Urología, Brigham and Women’s Hospital. «Encontramos que, en cambio, la sensibilidad del inhibidor de PARP puede depender de la interacción entre múltiples alteraciones genómicas. Por lo tanto, un análisis genómico integral puede ayudar a mejorar la toma de decisiones clínicas».
Más información:
Takuya Tsujino et al, las pantallas CRISPR revelan los determinantes genéticos de la sensibilidad y la resistencia a los inhibidores de PARP en el cáncer de próstata, Comunicaciones de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-35880-y
Citación: Las pantallas CRISPR de todo el genoma identifican la sensibilidad y la resistencia del inhibidor de PARP en el cáncer de próstata (4 de abril de 2023) recuperado el 4 de abril de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-04-genome-wide-crispr-screens-parp- inhibidor.html
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