Las mitocondrias mantienen vivas las células cerebrales: ayudarlas a funcionar sin problemas puede proteger contra la enfermedad de Parkinson

En 1817, un médico británico llamado James Parkinson publicó Un ensayo sobre la parálisis temblorosadescribiendo por primera vez casos de un trastorno neurodegenerativo ahora conocido como enfermedad de Parkinson. Hoy en día, la enfermedad de Parkinson es la La segunda enfermedad neurodegenerativa más común En Estados Unidos afecta a aproximadamente 1 millón de estadounidenses y a más de 10 millones de personas en todo el mundo.

El temblor característico en los pacientes con la enfermedad es el resultado de Células cerebrales moribundas que controlan el movimientoHasta la fecha, no existen tratamientos disponibles que puedan detener o retardar la muerte de esas células.

Somos investigadores que estudian Enfermedad de ParkinsonDurante más de una década, Nuestro laboratorio ha estado investigando el papel que juegan las mitocondrias (las centrales energéticas que alimentan las células) en el Parkinson.

Nuestra investigación ha identificó una proteína clave que podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades cerebrales.

Dinámica mitocondrial y neurodegeneración

A diferencia de las centrales eléctricas reales, que tienen un tamaño y una ubicación determinados, las mitocondrias son bastante dinámicas. Cambian constantemente de tamaño, número y ubicación, y viajan entre muchas partes diferentes de la célula para satisfacer distintas demandas. dinámica mitocondrial Son vitales no sólo para el funcionamiento de las mitocondrias sino también para la salud de las células en general.

Una célula es como una fábrica. Para que el funcionamiento sea fluido, varios departamentos deben trabajar en conjunto sin problemas. Como muchos procesos importantes están interconectados, una dinámica mitocondrial alterada podría causar un efecto dominó entre departamentos y viceversa. Mal funcionamiento colectivo en diferentes partes de la célula eventualmente conduce a la muerte celular.

Estudios recientes han vinculado desequilibrios en los procesos mitocondriales a diferente enfermedades neurodegenerativasincluido Enfermedad de ParkinsonEn muchos trastornos neurodegenerativos, ciertos factores relacionados con la enfermedad, como las proteínas tóxicas y las neurotoxinas ambientales, alteran la armonía de la fusión y la división mitocondrial.

La dinámica mitocondrial deteriorada también afecta la función de la célula. Procesos de limpieza y reciclaje de residuoslo que provoca una acumulación de proteínas tóxicas que forman agregados dañinos dentro de la célula. En el Parkinson, la presencia de estos agregados de proteínas tóxicas es una sello distintivo de la enfermedad.

Apuntando a las mitocondrias para tratar el Parkinson

Nuestro equipo planteó la hipótesis de que restaurar la función mitocondrial mediante la manipulación de su propia dinámica podría proteger contra la disfunción neuronal y la muerte celular.

En un esfuerzo por restaurar la función mitocondrial en el Parkinson, nos enfocamos en una proteína clave que controla la dinámica mitocondrial llamada Proteína 1 relacionada con la dinamina, o Drp1Esta proteína, que abunda naturalmente en las células, viaja a las mitocondrias cuando se dividen en tamaños más pequeños para lograr una mayor movilidad y control de calidad. Sin embargo, una actividad excesiva de Drp1 provoca una división excesiva, lo que lleva a mitocondrias fragmentadas con una función deteriorada.

Utilizando diferentes modelos de laboratorio de Parkinson, incluyendo neuronal cultivos celulares y rata y ratones En los modelos de Parkinson, descubrimos que la presencia de toxinas ambientales y proteínas tóxicas asociadas con el Parkinson causan que las mitocondrias se fragmenten y funcionen mal. Su presencia también coincidió con la acumulación de esas mismas proteínas tóxicas, empeorando la salud de las células neuronales hasta que finalmente comenzaron a morir.

También observamos cambios de comportamiento en ratas que afectaron sus movimientos. Sin embargo, al reducir la actividad de Drp1, pudimos restaurar mitocondrias a su actividad y función normales. Sus neuronas estaban protegidas de enfermedades y podían seguir funcionando.

En nuestro estudio de 2024, encontramos una beneficio adicional de apuntar a Drp1.

Expusimos células neuronales a manganeso, un metal pesado vinculado a la neurodegeneración y a un mayor riesgo de parkinsonismo. Sorprendentemente, descubrimos que el manganeso era más perjudicial para el sistema de reciclaje de desechos de la célula que a sus mitocondrias, lo que provocó la acumulación de proteínas tóxicas antes de que las mitocondrias dejaran de funcionar. Sin embargo, la inhibición de Drp1 hizo que el sistema de reciclaje de desechos volviera a funcionar, limpiando las proteínas tóxicas a pesar de la presencia de manganeso.

Nuestros hallazgos indican que inhibir la acción de Drp1 en más de una vía podría proteger a las células de la degeneración. Ahora, hemos identificado algunos compuestos aprobados por la FDA que actúan sobre Drp1 y los estamos probando como posibles tratamientos para el párkinson.

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