Las imágenes crio-EM de la proteína STING revelan un nuevo bolsillo de unión

Las imágenes con resolución casi atómica de una proteína inmune clave comúnmente conocida como STING han revelado un sitio de unión previamente no reconocido que parece ser fundamental para lanzar ataques inmunes, informan científicos de UT Southwestern en un nuevo estudio. Los hallazgos, publicados en Naturalezapodría conducir a nuevas formas de manipular STING para provocar respuestas inmunitarias más fuertes o detener su acción en enfermedades autoinmunes.

«Por primera vez, este trabajo proporciona una imagen precisa del estado activado de STING, fundamental para comprender su papel tanto en la inmunidad normal como en las enfermedades autoinmunes», dijo el autor del estudio, Xuewu Zhang, Ph.D., profesor de Farmacología y Biofísica en UT Southwestern. El Dr. Zhang codirigió el estudio con Xiaochen Bai, Ph.D., Profesor Asociado de Biofísica y Biología Celular en UT Southwestern, y sus becarios posdoctorales Defen Lu y Guijun Shang. El Dr. Zhang y el Dr. Bai son miembros del Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons.

STING, abreviatura de «estimulador de genes de interferón», es una parte central del sistema inmunitario innato, que sirve como primera línea de defensa del cuerpo contra virus, bacterias y cánceres. Después de que un sensor conocido como cGAS detecta ADN extraño en las células, genera una molécula mensajera conocida como GMP-AMP cíclico (cGAMP) que activa STING. A su vez, STING lanza varias vías de señalización que estimulan la producción de moléculas inflamatorias y señales químicas que incitan a las células a limpiar los detritos para eliminar a los invasores.

En colaboración con el investigador de UT Southwestern Zhijian «James» Chen, Ph.D., Profesor de Biología Molecular y en el Centro de Genética de la Defensa del Huésped, el laboratorio de Zhang y el laboratorio de Bai informaron previamente las primeras imágenes de STING tomadas con microscopía electrónica criogénica ( cryo-EM), una técnica que congela proteínas en su lugar para evaluar con precisión su estructura, en el Centro de microscopía crioelectrónica de UTSW.

Aunque este trabajo aclaró algunos de los mecanismos fundamentales que controlan la actividad de STING, no está claro exactamente cómo esta proteína cambia a una forma activa. Para responder a esta pregunta, los laboratorios de Zhang y Bai mezclaron proteína STING purificada con cGAMP y utilizaron crio-EM para obtener imágenes del producto resultante. Sin embargo, los investigadores vieron pocas moléculas STING activadas y las que estaban presentes eran inestables.

Con la esperanza de aumentar la cantidad de STING activado disponible para la imagen, los científicos agregaron un fármaco en investigación conocido como compuesto 53 (C53) que actualmente se está probando como activador de STING para la terapia contra el cáncer. Se asumió que C53 se unía al mismo sitio que cGAMP en STING.

La combinación de cGAMP y C53 produjo significativamente más moléculas STING activadas. Pero cuando los investigadores buscaron C53 en las imágenes crio-EM, lo encontraron en una ubicación completamente diferente a cGAMP, en el extremo opuesto de la molécula.

«Este sitio de unión recientemente descubierto para la activación de STING fue una completa sorpresa», explicó el Dr. Bai. «Lo llamamos un ‘bolsillo críptico’ porque parece formarse en respuesta a la presencia de C53. No existe evidencia de este sitio cuando C53 está ausente».

El hecho de que STING parezca necesitar tanto cGAMP como C53 para activarse fuerte y establemente sugiere que una molécula desconocida similar a C53 puede existir en las células para desempeñar el mismo papel, dijo el Dr. Zhang. La investigación futura se centrará en buscar esta molécula y comprender mejor su función.

Algún día, agregan los investigadores, los medicamentos que se adhieren o bloquean este sitio de unión recién descubierto podrían usarse para fortalecer o amortiguar la inmunidad para combatir enfermedades infecciosas o autoinmunes.

Proporcionado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas