Las células inmunitarias dejan huellas dactilares en tumores con metástasis en el cerebro y ofrecen pistas para futuras terapias

Utilizando datos de más de 100 000 células malignas y no malignas de 15 metástasis cerebrales humanas, los investigadores de la UCSF han revelado dos arquetipos funcionales de células metastásicas en 7 tipos diferentes de tumores cerebrales, cada uno de los cuales contiene tipos de células inmunitarias y no inmunitarias. Sus hallazgos, publicados en la edición del 17 de febrero de Celdaproporcionan una hoja de ruta potencial para la formación de tumores metastásicos que podría usarse para diseñar terapias para mejorar el tratamiento de pacientes con metástasis.

Los investigadores de la UCSF, dirigidos por el primer autor Hugo Gonzalez, Ph.D., y los autores principales, Jeroen Roose, Ph.D., y la fallecida Zena Werb, Ph.D., analizaron células tumorales metastásicas (MTC) e identificaron ocho células funcionales procesos expresados ​​por MTC en siete tipos de cáncer cerebral metastásico. Descubrieron que estos procesos especializados y complementarios trabajan juntos dentro de células individuales para dar forma a dos arquetipos de células recurrentes, uno inflamatorio y otro proliferativo que coexisten dentro de cada tumor metastásico y ambos están formados por células inmunitarias.

La metástasis cerebral es la forma más común de cáncer cerebral y ocurre casi diez veces más que el cáncer que comienza en el cerebro. Si bien las opciones de tratamiento para las metástasis cerebrales han mejorado en los últimos años, todavía queda mucho por entender sobre la formación de metástasis.

El equipo combinó análisis unicelulares de alta dimensión de metástasis de tejido cerebral humano de diferentes tipos de cáncer y modelos experimentales para identificar y comprender los patrones recurrentes que caracterizan el proceso de formación de metástasis en los pacientes. También identificaron un nicho o microambiente metastásico comparable y un estroma inmunosupresor enriquecido con células T y macrófagos asociados a metástasis que parecen desempeñar un papel en la dinámica de los dos arquetipos.

«Estos arquetipos coexisten dentro de cada tumor metastásico», dijo González. «Para los MTC que no proliferan, estas células se reprograman para expresar genes para la inflamación, el estrés y otras condiciones cambiantes. Es probable que estas interacciones tumorales-inmunes estén dando forma al estado de los MTC».

Inspiración de un renombrado investigador del cáncer

«Zena Werb fue la primera persona que vio el potencial y la viabilidad de recolectar metástasis humanas y combinarlas con tecnologías de punta como la transcriptómica unicelular y CyTOF», dijo González. «Ella creía que al analizar las metástasis del cerebro humano, podríamos determinar la relación entre estos procesos celulares orquestados por los MTC y sus microambientes específicos».

Werb, un investigador de renombre mundial en biología del cáncer y director asociado de ciencia básica en el Centro Integral del Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF, transformó el campo al destacar el papel fundamental de los «vecindarios» locales de las células para determinar el crecimiento y el comportamiento del tumor. En el transcurso de cuatro décadas, su trabajo sentó las bases para el surgimiento de la inmunoterapia y otros enfoques modernos para el tratamiento del cáncer. Werb falleció en 2020 a la edad de 75 años, pero su legado sigue vivo con sus colegas, para quienes fue mentora.

«Desde el principio, ella creyó en este proyecto y me animó a perseverar incluso cuando la recolección y el procesamiento de estas raras y pequeñas muestras fueron bastante difíciles», dijo González. «Zena también ayudó a orquestar colaboraciones fructíferas con los colegas de la UCSF, Joanna Phillips, MD, Ph.D., y Matthew Spitzer, Ph.D., quienes fueron fundamentales para este gran proyecto».

Roose agregó que el trabajo de González proporcionó una base importante para los esfuerzos de colaboración del equipo con el programa Endeavour de la UCSF, destinados a comprender mejor cómo surgen las metástasis cuando las células cancerosas interactúan con las células huésped que rodean el tumor.

Roose ha encontrado extremadamente gratificante ver a Hugo en la recta final de este proyecto de metástasis cerebral. «Puedo ver a Zena entrar a mi oficina, darnos un pulgar hacia arriba y un gran abrazo», dijo Roose.