Las células ayudan al sistema inmunológico a tolerar las bacterias intestinales amigables

Las células inmunitarias llamadas células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) desempeñan un papel esencial en el establecimiento de la tolerancia a los microbios simbióticos que habitan en el tracto gastrointestinal humano, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine.

El descubrimiento, informado el 7 de septiembre en Naturalezailumina un aspecto importante de la salud intestinal y la inmunidad de las mucosas, uno que puede ser la clave para mejores tratamientos para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el cáncer de colon y otros trastornos crónicos.

«Como parte de este estudio, definimos una vía novedosa que impulsa la tolerancia inmunológica a la microbiota en el tracto gastrointestinal», dijo el autor principal Gregory F. Sonnenberg, profesor asociado de microbiología e inmunología en medicina y jefe de investigación básica en la División de Gastroenterología. & Hepatología, y miembro del Instituto Jill Roberts para la Investigación de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine. «Este es un avance fundamental en nuestra comprensión de la inmunidad de las mucosas y puede ser la clave para comprender qué falla cuando el sistema inmunitario comienza a atacar de manera inapropiada a la microbiota en enfermedades como la EII».

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que billones de bacterias, hongos y otros microbios habitan simbióticamente en los intestinos de los mamíferos. El mecanismo por el cual el sistema inmunitario normalmente tolera estos microbios intestinales «beneficiosos», en lugar de atacarlos, no se ha entendido bien. Pero hay evidencia de que esta tolerancia se rompe en la EII, lo que lleva a brotes dañinos de inflamación intestinal. Por lo tanto, una comprensión detallada de la tolerancia inmunológica intestinal podría permitir el desarrollo de nuevos tratamientos potentes para la EII, una clase de enfermedades que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que afectan a varios millones de personas solo en los Estados Unidos.

En el estudio, Sonnenberg y sus colegas, incluido el autor principal Mengze Lyu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Sonnenberg, utilizaron técnicas de secuenciación de células individuales y de imágenes fluorescentes para delinear las células inmunitarias en los ganglios linfáticos mesentéricos que drenan los intestinos de ratones sanos. Se centraron en las células que expresan un factor de transcripción, RORγt, que se sabe que provocan inflamación o tolerancia en respuesta a los microbios que colonizan el intestino. Descubrieron que los tipos de células inmunitarias dominantes en estos tejidos eran las células T y las ILC3. Estas últimas son una familia de células inmunitarias que representan una contraparte innata de las células T y funcionan como primera línea de defensa en los tejidos de las mucosas, como los intestinos y los pulmones.

En estrecha colaboración con investigadores de la Universidad de Birmingham, Reino Unido, los científicos observaron que en las regiones de los ganglios linfáticos llamadas zonas interfoliculares, las ILC3 están en estrecha asociación con un tipo específico de células T, llamadas células T reguladoras RORγt+ (Tregs), que son adaptado para reducir la inflamación y la actividad inmunológica para promover la tolerancia en el intestino.

«Anteriormente definimos roles clave para las ILC3 en la regulación de la inmunidad adaptativa, pero estos hallazgos son emocionantes ya que provocan el concepto de que las ILC3 interactúan directamente con las Treg para controlar la tolerancia inmunológica en el intestino», dijo David R. Withers, profesor de regulación inmunológica en la Instituto de Inmunología e Inmunoterapia y la Universidad de Birmingham. Withers y su laboratorio son contribuyentes clave de este estudio y colaboradores a largo plazo de Sonnenberg.

Luego, los investigadores encontraron evidencia de que las ILC3 desempeñan un papel esencial en la promoción de la población de Treg RORγt+ en el intestino. Así como se generan respuestas inmunitarias a los microbios que causan enfermedades, las ILC3 presentan piezas de microbios que habitan en el intestino; pero esto provocó RORγt+ Tregs que reconocen específicamente estos microbios en lugar de una respuesta inmune inflamatoria. Estas Tregs RORγt+ luego suprimen otras respuestas de células T y refuerzan la tolerancia a la microbiota.

Los científicos descubrieron que cuando eliminaron la molécula de superficie, MHC clase II, que las ILC3 usan para presentar antígenos microbianos, impidiendo así las interacciones de las ILC3 con las RORγt+ Tregs, las RORγt+ Tregs observadas fueron sustancialmente más bajas que en los ratones normales, y los ratones afectados desarrollaron espontáneo inflamación intestinal Al mismo tiempo, las células T inflamatorias RORγt+, llamadas células T auxiliares (Th)17, aumentaron drásticamente en estos ratones, en parte porque muchas Treg, desprovistas de las señales habituales de sus auxiliares ILC3, se convirtieron en células Th17.

«Nuestra extensa investigación revela que las ILC3 son necesarias y suficientes ejecutoras de la tolerancia inmunológica a los microbios intestinales», dijo Lyu. «Además, ahora tenemos una comprensión sofisticada de las señales que utilizan las ILC3 para comunicarse con las células T e impulsar la generación de Treg específicas de la microbiota».

Para confirmar la relevancia potencial para los humanos, los investigadores analizaron muestras de tejido intestinal inflamado de pacientes pediátricos con EII o de individuos sanos en estrecha colaboración con el Dr. Robbyn E. Sockolow, profesor de pediatría clínica y jefe de la división de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. en el Departamento de Pediatría de Weill Cornell Medicine y gastroenterólogo pediátrico en el NewYork-Presbyterian Komansky Children’s Hospital and Center for Advanced Digestive Care. Con Socklolow y el banco de células vivas del Instituto Roberts, encontraron evidencia de que la comunicación entre las ILC3 y las RORγt+ Tregs se interrumpe en pacientes con EII.

«Nuestros emocionantes resultados brindan una posible explicación de por qué la tolerancia inmunológica se ve afectada en los pacientes con EII, lo que podría provocar nuevas terapias con el objetivo de reeducar el sistema inmunológico para limitar la inflamación crónica dirigida contra la microbiota», dijo Sockolow.

Sonnenberg y sus colegas ahora están tratando de determinar cómo el mecanismo de tolerancia de las células ILC3-T distingue entre microbios simbióticos y útiles y los que causan enfermedades. Pero los resultados hasta ahora sugieren que las futuras terapias celulares para restaurar la funcionalidad de ILC3 podrían tener efectos poderosos en la supresión de la inflamación en la EII. Además, sigue siendo posible que esta vía pueda aprovecharse para limitar otros trastornos inflamatorios y autoinmunes, como demostró recientemente el Laboratorio Sonnenberg en modelos de esclerosis múltiple en ratones.

«El hecho de que las ILC3 sean esenciales para orquestar la tolerancia mediante la promoción de células Treg específicas de antígeno es particularmente importante», señala Sonnenberg, «ya que sugiere la posibilidad de tratamientos altamente dirigidos que pueden suprimir con precisión una fuente de actividad inmunitaria inapropiada sin comprometer la inmunidad como un entero.»