Los científicos han descubierto moléculas que dañan el ADN producidas por bacterias intestinales que pueden ayudar a explicar por qué las personas con Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) tienen tasas más altas de cáncer colorrectal que aquellos sin la condición.
En un nuevo estudio, publicado el jueves (27 de octubre) en la revista Ciencias (se abre en una pestaña nueva), los investigadores identificaron una clase previamente desconocida de moléculas que dañan el ADN, o genotoxinas, a las que llamaron «indoliminas». Estas moléculas son producidas por morganella morganiia bacteria que prolifera en los intestinos de los pacientes con EII y aquellos con enfermedad colorrectal cáncer.
Indoliminas dañadas ADN en experimentos de laboratorio y también impulsó el crecimiento del cáncer en ratones con tumores colorrectales. Y al bloquear la producción de indoliminas por M. morganiilos científicos descubrieron que podían prevenir el crecimiento de tumores en los ratones.
Otros microbios intestinales se han relacionado con la EII y el cáncer colorrectal en el pasado, dijo Dra. Cynthia Sears (se abre en una pestaña nueva), profesor de medicina y oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, que no participó en el estudio. Por ejemplo, seleccione cepas de Escherichia coli están asociados con la EII y producen una genotoxina llamada colibactina, que daña el ADN e impulsa el crecimiento de tumores en ratones. El nuevo estudio se suma a nuestra comprensión de cómo otras bacterias podrían contribuir a estas enfermedades.
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«Tenemos una gran variedad de datos, y esta es solo otra pieza que se ha agregado a eso, que vincula el microbioma con las enfermedades del colon y el cáncer de colon», dijo Sears. A largo plazo, esta línea de investigación podría conducir a herramientas de detección que ayuden a los médicos a identificar a los pacientes con alto riesgo de cáncer de colon, simplemente tomando una muestra de heces. También podría conducir a tratamientos preventivos que reduzcan la abundancia de bacterias relacionadas con el cáncer en los intestinos de los pacientes y, por lo tanto, reduzcan el riesgo de enfermedad.
En este punto, «con certeza conocemos esas asociaciones clínicas, pero no sabemos cómo prevenirlas o interrumpirlas para disminuir el riesgo de cáncer», dijo Sears. «Necesitamos descubrir a nivel molecular cuáles son los mediadores para que podamos llevar algo al lado de la cama, para los pacientes».
Para detectar las misteriosas moléculas que dañan el ADN, los investigadores examinaron primero más de 100 tipos de bacterias intestinales de las muestras de heces de 11 pacientes con EII. (EII es un término que incluye la colitis ulcerosa, que causa inflamación y llagas en el revestimiento del colon y el recto, y enfermedad de Crohnque causa inflamación en todo o parte del tracto digestivo, más comúnmente en el intestino delgado).
El equipo cultivó cada una de estas cepas bacterianas en una placa de laboratorio con ADN e identificó 18 cepas que dañaron la molécula genética. A partir de estas cepas, los científicos identificaron moléculas individuales que producían las bacterias y probaron cuáles causaban daño en el ADN.
Curiosamente, el daño en el ADN que observaron los investigadores no coincidía con el causado por la colibactina, y las bacterias marcadas eran incapaces de producir colibactina. «Por lo tanto, estos datos implicaban la existencia de genotoxinas derivadas de la microbiota no reconocidas previamente», escribieron los investigadores en su informe.
Para caracterizar algunas de las genotoxinas desconocidas, los investigadores se enfocaron en M. morganii, que anteriormente se informó que era frecuente tanto en la EII como en los intestinos de los pacientes con cáncer de colon. A través de este trabajo, no solo descubrieron las indoliminas, sino que también identificaron un gen bacteriano necesario para producirlas: el llamado gen de la aspartato aminotransferasa (aat), que codifica una enzima.
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En un modelo de ratón de cáncer colorrectal, M. morganii las cepas con el gen aat exacerbaron el crecimiento tumoral. Pero al eliminar este gen de la bacteria, el equipo detuvo la producción de indoliminas y, por lo tanto, detuvo el crecimiento del cáncer. «La mejor evidencia que presentan son los estudios con ratones, eso es lo que me convenció», dijo Sears.
Sin embargo, el modelo de ratón tiene sus limitaciones. Los investigadores utilizaron ratones «gnotobióticos», lo que significa que eligieron exactamente qué bacterias crecerían en los roedores; incluyeron solo M. morganii y otras siete bacterias que no eran genotóxicas. Esto permitió a los científicos observar los efectos cancerígenos de M. morganiipero no capturó la complejidad de un microbioma intestinal natural, dijo Sears.
Se necesita más trabajo para entender cuán prevalente M. morganii se encuentra en diferentes tipos de EII y cáncer colorrectal. Los estudios de seguimiento también deberán identificar exactamente cómo las indoliminas causan daño en el ADN y cuán influyentes son estas moléculas en el desarrollo del cáncer, en comparación con otras genotoxinas, dijo Sears.
«Este es un primer paso», dijo sobre el nuevo documento.
