Los investigadores de UT Southwestern han descubierto una vía molecular que permite a las células detectar cuándo se agotan sus suministros de lípidos, lo que provoca una ráfaga de actividad que evita la inanición. Los hallazgos, informados en Naturalezaalgún día podría conducir a nuevas formas de combatir los trastornos metabólicos y una variedad de otras condiciones de salud.
«Los lípidos son fundamentales para el suministro de energía y sirven como componentes para las membranas y otras estructuras celulares», dijo el líder del estudio Peter Douglas, Ph.D., Profesor Asistente de Biología Molecular en UT Southwestern. «El mecanismo que descubrimos parece ser una forma en que las células miden universalmente los niveles de lípidos sin tener que distinguir entre la gran variedad de diferentes tipos de lípidos».
El Dr. Douglas, miembro del Centro Hamon para la Ciencia y Medicina Regenerativa de UT Southwestern, explicó que las células de los mamíferos poseen decenas de miles de tipos diferentes de lípidos químicamente distintos, una clase de moléculas compuestas de cadenas de hidrocarburos que son las más ricas en energía químicos en el cuerpo. En la década de 1990, los ganadores del Premio Nobel de UT Southwestern, Michael Brown, MD, y Joseph Goldstein, MD, ambos profesores de genética molecular y medicina interna, descubrieron la primera vía de detección de lípidos: la vía SREBP, que ayuda a las células a regular los niveles de colesterol al detectar un tipo de lípidos llamados esteroles.
Los componentes de la vía SREBP realizan esta hazaña al unirse directamente a las moléculas de esteroles. Sin embargo, para adaptarse a la gran cantidad de diferentes tipos de lípidos, el Dr. Douglas dijo que es probable que existan mecanismos de detección adicionales en la célula.
En busca de un mecanismo que las células puedan aplicar en general para detectar los niveles de lípidos, los investigadores Caenorhabditis elegans, una especie de gusano redondo que sirve como modelo de laboratorio común y comparte muchos genes con los humanos. Cuando estos animales fueron privados de alimentos durante 24 horas, los investigadores observaron que una proteína conocida como receptor nuclear de hormonas 49 (NHR-49) se movía desde el citosol, el componente líquido de las células, hasta el núcleo, donde desencadenaba una cascada de actividad génica que impulsó el transporte de otras proteínas a la superficie celular para recolectar nutrientes extracelulares.
Los investigadores encontraron que cuando C. elegans estaban bien alimentados, NHR-49 se mantuvo en su lugar gracias a una proteína conocida como RAB-11.1. Esta proteína pertenece a una clase conocida como proteínas G pequeñas que fueron descubiertas por el difunto Alfred G. Gilman, MD, Ph.D., premio Nobel y presidente de Farmacología durante mucho tiempo en UTSW, quien luego se desempeñó como decano de la Facultad de Medicina, Ejecutivo Vicepresidente de Asuntos Académicos y Rector. Pero en condiciones de inanición, RAB-11.1 liberó NHR-49, lo que permitió su entrada nuclear.
Otros experimentos demostraron que esta liberación se desencadena por la falta de un lípido conocido como pirofosfato de geranilgeranilo. Debido a que las células pueden usar casi cualquier lípido como material de partida para producir pirofosfato de geranilgeranilo, su presencia sirvió como una señal universal para niveles aceptables de lípidos en las células, explicó el Dr. Douglas.
Agregó que investigaciones previas realizadas por otros laboratorios han demostrado que los componentes de esta vía están activos en una serie de enfermedades y problemas de salud, incluidas las enfermedades metabólicas, las enfermedades cardiovasculares, las infecciones virales, el envejecimiento neurológico y algunos tipos de cáncer. La manipulación de esta nueva vía de detección de lípidos podría eventualmente conducir a nuevos tratamientos para estas afecciones, dijo el Dr. Douglas.
El Dr. Douglas es un becario de investigación biomédica de la Southwestern Medical Foundation y un becario del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT).
Otros investigadores de UT Southwestern que contribuyeron a este estudio incluyen a Abigail Watterson, Lexus Tatge, Naureen Wajahat, Sonja LB Arneaud, Rene S. Fonseca, Shaghayegh T. Beheshti, Patrick Metang, Melina Mihelakis, Kielen R. Zuurbier, Chase D. Corley, Ishmael Dehghan y Jeffrey G. McDonald.
Este trabajo fue financiado por Clayton Foundation for Research, The Welch Foundation (I-2061-20210327), los Institutos Nacionales de Salud (R00AG042495, R01AG061338 y R56AG070167) y CPRIT (RR150089).
Dres. Brown y Goldstein son Profesores Regentales en UTSW. El Dr. Goldstein es Presidente de Genética Molecular y el Dr. Brown es Director del Centro Erik Jonsson para la Investigación en Genética Molecular y Enfermedades Humanas. El Dr. Brown ocupa la Cátedra Distinguida WA (Monty) Moncrief en Investigación sobre Colesterol y Arteriosclerosis, y la Cátedra Paul J. Thomas en Medicina. El Dr. Goldstein ocupa la Cátedra Distinguida Julie y Louis A. Beecherl, Jr. en Investigación Biomédica y la Cátedra Paul J. Thomas en Medicina.