La vía de señalización clave en las células inmunitarias podría ser un nuevo objetivo para el Alzheimer

La inhibición de una vía de señalización importante en las células inmunitarias residentes en el cerebro puede calmar la inflamación del cerebro y, por lo tanto, ralentizar el proceso de la enfermedad de Alzheimer y algunas otras enfermedades neurodegenerativas, sugiere un estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine. Los hallazgos apuntan a la posibilidad de nuevas estrategias terapéuticas contra las enfermedades neurodegenerativas, que son relativamente comunes en los adultos mayores y hasta el momento no tienen tratamientos efectivos que modifiquen la enfermedad.

La inflamación cerebral, especialmente a través de la activación de células inmunitarias en el cerebro llamadas microglía, se ha observado durante mucho tiempo como una característica común de las enfermedades neurodegenerativas. La propagación de agregados anómalos en forma de hilos («enredos») de una proteína neuronal llamada tau es otra característica frecuente de estos trastornos.

En el estudio, que apareció el 12 de abril en Comunicaciones de la naturaleza, los investigadores demostraron que los ovillos de tau ayudan a desencadenar la activación inflamatoria de la microglía a través de una vía de señalización multifuncional llamada vía NF-κB. La inhibición de la señalización microglial de NF-κB en un modelo de ratón con Alzheimer basado en tau sacó en gran medida a las células inmunitarias de su estado inflamatorio y revirtió los problemas de aprendizaje y memoria de los animales.

«Nuestros hallazgos sugieren que restringir el NF-κB hiperactivo puede ser una buena estrategia terapéutica en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas mediadas por tau», dijo el autor principal, el Dr. Li Gan, director del Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Helen and Robert Appel y el Burton P. y la Profesora Distinguida Judith B. Resnick en Enfermedades Neurodegenerativas en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell Medicine.

Los enredos de tau se encuentran dentro de las neuronas en las áreas cerebrales afectadas en el Alzheimer, el Parkinson, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal y otras enfermedades neurodegenerativas. Los experimentos han demostrado que los enredos, cuando se inyectan en el cerebro de los animales, pueden generar la formación de nuevos enredos, creando una reacción en cadena en la que los enredos se propagan a otras regiones del cerebro. Los estudios de autopsias en la enfermedad de Alzheimer y otras «tauopatías» indican que esta propagación de marañas a menudo sigue de cerca el progreso de la enfermedad.

El papel preciso de los enredos en el daño de las células cerebrales nunca se ha entendido completamente. Sin embargo, estudios anteriores han sugerido que los ovillos de tau pueden interactuar con la microglía, de una manera que lleva a la microglía a un estado inflamatorio asociado a la enfermedad. En este estado inflamado, la microglía, que normalmente trata de consumir las marañas de tau, se vuelve relativamente ineficiente para hacerlo. Gran parte de la tau no se digiere, sino que se vomita de la microglía, en formas que tienden a sembrar nuevos enredos.

En el nuevo estudio, la Dra. Gan y su equipo encontraron evidencia de cultivos celulares y experimentos con ratones de que los enredos de tau empujan a la microglía a este estado inflamatorio relacionado con la enfermedad principalmente al activar la vía de señalización de NF-κB dentro de ellos. En un modelo de ratón con Alzheimer con tau-tangle impulsado principalmente por tau sembrado, demostraron que mantener la vía NF-κB hiperactiva en la microglia mejoró la siembra y la propagación de los ovillos, lo que impulsa una mayor activación de NF-κB. Por el contrario, apagar NF-κB bloqueó este círculo vicioso y redujo notablemente la propagación de los enredos.

En otro modelo de ratón tau, con marañas de tau formadas en neuronas envejecidas, los investigadores demostraron que la inactivación de NF-κB microglial desplazó a la microglia casi por completo fuera de su estado inflamatorio asociado a la enfermedad, restaurando una apariencia celular y un patrón de actividad mucho más normales. actividad génica. Este cambio, que evita que la microglía arroje semillas tóxicas de tau, sorprendentemente evitó los déficits cognitivos/de memoria clave que los ratones normalmente desarrollan en este modelo.

«Tomados en conjunto, nuestros experimentos sugieren que los efectos tóxicos de tau sobre la cognición requieren señalización microglial NF-κB», dijo el coautor principal, el Dr. Wenjie Luo, profesor asociado de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Appel y el Cerebro de la Familia Feil y Instituto de Investigación de la Mente en Weill Cornell.

En las últimas dos décadas, muchos tratamientos experimentales para el Alzheimer han tenido como objetivo ralentizar o detener el proceso de la enfermedad al atacar las placas amiloides y, más recientemente, los ovillos de tau. Hasta ahora, todos estos esfuerzos han fracasado en ensayos clínicos a gran escala. Los nuevos hallazgos sugieren que los futuros fármacos que controlan la señalización microglial hiperactiva de NF-κB podrían tener mejores resultados, dijo el Dr. Gan.

Su laboratorio ahora está realizando más investigaciones para detallar con mayor precisión cómo la señalización microglial NF-κB, que afecta las actividades de al menos cientos de otros genes microgliales, daña las neuronas y conduce a déficits cognitivos y de memoria. Los investigadores investigarán cómo restringir aspectos específicos de la señalización hiperactiva de NF-κB sin afectar la función normal de las células inmunitarias del cerebro.