Los pacientes con un tipo de cáncer de hígado conocido como carcinoma hepatocelular (HCC) a menudo se enfrentan a una espera ansiosa después de que se les extirpa el tumor. En hasta la mitad de estas personas, el cáncer regresará dentro de los 2 años posteriores a la cirugía o un tratamiento que destruya los tumores con calor. Los investigadores no han identificado ninguna terapia que pueda evitar que regrese.
Eso podría cambiar gracias a una clase de medicamentos que alguna vez se consideró una revolución fallida en la terapia contra el cáncer. Los inhibidores de la angiogénesis, que aceleran los tumores al cortar su suministro de sangre, nunca estuvieron a la altura de las expectativas cuando llegaron a los ensayos clínicos hace más de 2 décadas. Pero ahora están recibiendo un impulso de un nuevo conjunto de medicamentos con un historial más impresionante: los inhibidores de puntos de control, que liberan las células T del sistema inmunitario para atacar los tumores. En la reunión de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) el mes pasado, los investigadores presentaron evidencia de que la combinación de un inhibidor de la angiogénesis y un inhibidor del punto de control retrasó la recurrencia en pacientes con HCC, una novedad para este tipo de cáncer.
Si el dúo recibe la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), será el octavo emparejamiento de los tipos de medicamentos aprobados en los últimos 4 años. Más de 200 ensayos clínicos ahora están probando este enfoque en varios tipos de cáncer, impulsados por la evidencia de que los inhibidores de la angiogénesis ayudan a las células T que combaten el cáncer a encontrar su camino hacia las profundidades de los tumores. “Hay una razón muy clara” para combinar estas dos clases de medicamentos, dice Robert Kerbel, inmunólogo tumoral de la Universidad de Toronto.
Este resurgimiento de los inhibidores de la angiogénesis se produce después de que las expectativas astronómicas para los medicamentos se desvanecieran a fines de la década de 1990. Su premisa era convincente. Los tumores, hambrientos de oxígeno y nutrientes, tendrían que estimular nuevos vasos sanguíneos para que brotaran y crecieran hasta ellos; Al evitar que se formen estos vasos, los inhibidores de la angiogénesis deberían matar de hambre a los tumores y frenar su crecimiento. Pero los medicamentos fracasaron por varias razones, incluidos los tumores que se volvieron resistentes o el uso de otros mecanismos para obtener sangre. “Fue un choque todopoderoso” cuando los medicamentos no funcionaron, dice el patólogo de tumores de la Universidad de Oxford, Francesco Pezzella, cuyo equipo descubrió que los tumores pueden apoderarse de los vasos sanguíneos existentes en lugar de desarrollar otros nuevos.
Aún así, los inhibidores de la angiogénesis han registrado algunos éxitos. El anticuerpo monoclonal bevacizumab obtuvo la aprobación regulatoria en 2004 para pacientes con cáncer de colon avanzado y, desde entonces, más de una docena de otros inhibidores de la angiogénesis se han unido al arsenal antitumoral. Pero por sí solos, los inhibidores de la angiogénesis suelen añadir solo unos pocos meses a la vida de los pacientes. “Son muy buenos para controlar enfermedades, pero por sí solos no son curativos”, dice el médico oncólogo Brian Rini del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt.
Los científicos emparejan medicamentos contra el cáncer aprobados todo el tiempo para probar si funcionan mejor juntos, pero un fenómeno descubierto hace más de 25 años puede explicar por qué la asociación entre inhibidores de puntos de control e inhibidores de la angiogénesis es productiva. Los vasos sanguíneos dentro de un tumor son un desastre: hinchados, retorcidos y con fugas. A fines de la década de 1990, Rakesh Jain, biólogo de tumores de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS), notó que los inhibidores de la angiogénesis tenían un efecto sorprendente en los tumores. Los medicamentos «normalizaron» los vasos, estimulándolos a estrecharse, enderezarse y volverse menos porosos. “Lo que vi fue que los vasos sanguíneos [inside tumors] estaban mejorando”, dice Jain, quien publicó su hipótesis de “normalización vascular” en 2001. Aunque al principio fue controvertida, la explicación ahora es ampliamente aceptada, dice la bióloga oncológica de Oxford Anette Magnussen.
Los vasos sanguíneos anormales salen del interior de un tumor con poco oxígeno, inhibiendo cualquier célula T que ingrese para atacar las células tumorales. Eso perjudica a los inhibidores de puntos de control, que funcionan impidiendo que las células cancerosas activen los interruptores inhibidores de las células T. Al restaurar la circulación normal en el tumor, los inhibidores de la angiogénesis pueden revertir las condiciones inmunosupresoras y permitir que las células T que se dirigen al tumor se abalancen. Jain dice que la normalización de los vasos del tumor puede proporcionar otro beneficio: frenar la metástasis, la propagación de las células tumorales a otras partes del cuerpo. Un tumor privado de oxígeno “es como un tigre herido”, dice. Es más peligroso en ese estado porque es propenso a liberar células que pueden reubicarse y establecer nuevos tumores en otros lugares.
Hasta el momento, docenas de ensayos clínicos han evaluado combinaciones de inhibidores de puntos de control e inhibidores de la angiogénesis. Algunos resultaron tóxicos y otros fallaron. Sin embargo, los estudios también llevaron a la FDA a aprobar nuevas terapias para tipos de cáncer de hígado, riñón, pulmón y endometrio. Las combinaciones de fármacos no son curativas, pero restringen el crecimiento tumoral. Y algunos prolongan la vida de los pacientes por muchos meses más que los inhibidores de la angiogénesis solos.
Los ensayos también han revelado otros resultados prometedores, incluidos los del CHC, que el cirujano hepático Pierce Chow de la Facultad de Medicina Duke-NUS de Singapur presentó en la reunión de la AACR. En un ensayo de fase 3, reveló, una combinación de bevacizumab y el inhibidor del punto de control atezolizumab redujo las probabilidades de que los tumores regresaran después de la cirugía o el tratamiento térmico en un 28 % en pacientes cuya enfermedad se diagnosticó temprano. Los investigadores todavía están siguiendo a los pacientes para determinar si estos beneficios persisten y si la combinación aumenta la supervivencia.
Los científicos no solo están mezclando y combinando las opciones existentes. Al menos una startup, dinamicura, busca desarrollar nuevos fármacos que anulen la angiogénesis que sean más seguros y puedan combinarse con inhibidores de puntos de control. La empresa ya ha iniciado un ensayo clínico de un anticuerpo que estimula la normalización de los vasos. “Cuando se fundan nuevas empresas, eso te dice que el campo no está muerto, está floreciendo”, dice Jain.
Aún así, la estrategia de combinar los dos tipos de drogas enfrenta muchos desafíos. Por un lado, la mayoría de los inhibidores de la angiogénesis obstruyen directa o indirectamente el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula que incita el crecimiento de los vasos sanguíneos. Sin embargo, los tejidos normales también requieren VEGF y los medicamentos pueden causar efectos secundarios como sangrado, presión arterial alta y accidentes cerebrovasculares.
Más allá de los efectos secundarios, los investigadores necesitan mejores formas de determinar si los tumores están respondiendo a los dúos de fármacos, dice Magnussen. “El desafío de usar este [strategy] en humanos es cómo monitoreas la normalización de los vasos sanguíneos de una manera rentable y efectiva en el tiempo”.
Al biólogo del cáncer de HMS, Dan Duda, le preocupa que los investigadores y las compañías farmacéuticas apresuren las combinaciones de medicamentos en los ensayos sin considerar el tipo de cáncer y variables como el momento y el cronograma de los tratamientos. “Estamos cometiendo los mismos errores que cometimos la primera vez” con los inhibidores de la angiogénesis, dice, y agrega: “Deberíamos tomarnos nuestro tiempo y pensar un poco”.
