La terapia combinada de fármacos en ratones bloquea la resistencia a los fármacos y detiene el crecimiento tumoral

Una combinación experimental de dos medicamentos detiene la progresión del cáncer de pulmón de células pequeñas, la forma más mortal de cáncer de pulmón, según un estudio en ratones de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, la Universidad de Grenoble Alpes en Grenoble, Francia, y El Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston.

Uno de los medicamentos, la ciclofosfamida, es un medicamento de quimioterapia obsoleto que alguna vez se usó para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas. Fue desplazado a favor de los medicamentos a base de platino en la década de 1980. Ambos tipos de medicamentos funcionan al principio, pero fallan después de unos meses a medida que el cáncer desarrolla resistencia. Los medicamentos a base de platino se convirtieron en el estándar de atención principalmente porque causan menos efectos secundarios, pero no han mejorado sustancialmente el pronóstico. Hoy, el paciente típico sobrevive menos de un año y medio después del diagnóstico.

En este estudio, sin embargo, los investigadores demostraron que las células de cáncer de pulmón de células pequeñas resisten la ciclofosfamida mediante la activación de un proceso de reparación específico, y demostraron que poner una llave en el proceso de reparación hace que el fármaco sea mucho más efectivo, al menos en ratones. Los hallazgos, disponibles en línea en Descubrimiento del cáncersugieren un camino hacia mejores terapias para una de las formas de cáncer menos tratables.

«El cáncer de pulmón de células pequeñas tiene una opción de tratamiento, la quimioterapia basada en platino, y eso agrega entre dos y seis meses de vida», dijo la coautora principal Nima Mosammaparast, MD, Ph.D., profesora asociada de patología e inmunología y de medicina en la Universidad de Washington, e investigadora en el Centro de Cáncer Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington. «El problema es que estos tumores responden inicialmente al tratamiento, pero luego regresan. Esto no ha cambiado en 30 años. Estos tumores son enormemente resistentes a casi todo. Entonces, lo que muestra este estudio es que en realidad podemos combinar un nuevo objetivo con un fármaco antiguo para reducir la resistencia y, potencialmente, hacer que el tratamiento sea mucho mejor y dar a estos pacientes una mejor oportunidad».

El estudio se reunió por casualidad. El coautor principal Nicolas Reynoird, Ph.D., profesor de la Universidad de Grenoble Alpes, estudia cómo la señalización interna dentro de las células, y la desregulación de dicha señalización, puede conducir a la progresión del cáncer y la resistencia a los medicamentos. Hace algunos años, su equipo descubrió que una proteína llamada RNF113A podría desempeñar un papel en el cáncer de pulmón de células pequeñas, pero los investigadores no pudieron determinar qué hace la proteína. Mientras tanto, Mosammaparast estaba estudiando cómo las células reparan el ADN dañado. En 2017, publicó un artículo en la revista Naturaleza describe cómo las células cancerosas reparan un tipo de daño en el ADN conocido como daño por alquilación, el tipo causado por la ciclofosfamida. El documento señaló que RNF113A juega un papel en el proceso. Reynoird esencialmente llamó en frío Mosammaparast, y los dos se unieron, junto con el coautor principal Pawel K. Mazur, Ph.D., profesor asociado de oncología de radiación experimental en MD Anderson y colaborador de Reynoird desde hace mucho tiempo, para investigar qué tan pequeño las células de cáncer de pulmón resisten el daño de la alquilación, y si es posible magnificar los efectos de los medicamentos de quimioterapia alquilantes como la ciclofosfamida al interferir con esa resistencia.

El equipo descubrió que RNF113A está regulado por una proteína llamada SMYD3 que se expresa mucho en el cáncer de pulmón de células pequeñas y en algunos otros tipos de cáncer. Los altos niveles de SMYD3 se asocian con una enfermedad más invasiva, una mayor resistencia a la quimioterapia alquilante y un peor pronóstico. El tejido pulmonar sano tiene muy poco SMYD3, lo que llevó a los investigadores a pensar que eliminarlo podría apuntar a las células cancerosas y evitar las sanas.

Así que lo intentaron. Los investigadores crearon modelos de ratones de enfermedades humanas mediante el injerto de células cancerosas de dos personas con cáncer de pulmón de células pequeñas en grupos separados de ratones. Un conjunto de células provino de un paciente que aún no había sido tratado, por lo que las células no habían tenido la oportunidad de desarrollar resistencia. El otro vino de un paciente que había sido tratado y se volvió resistente a la terapia estándar basada en platino.

Todos los ratones desarrollaron tumores. Cuando los tumores eran lo suficientemente grandes, los investigadores trataron a los ratones con un inhibidor de SMYD3, ciclofosfamida, ambos o una solución inactiva. La inhibición de SMYD3 solo ralentizó modestamente el crecimiento de los tumores. La ciclofosfamida inicialmente detuvo el crecimiento de los tumores de ambos pacientes, pero los tumores comenzaron a crecer nuevamente después de unas dos semanas, lo que indica que habían desarrollado resistencia. Sin embargo, la combinación de los dos medicamentos detuvo los tumores en seco. No reiniciaron el crecimiento durante la duración del experimento.

«Estamos hablando con varios otros grupos sobre el inicio de un ensayo clínico de fase 1 lo antes posible», dijo Mosammaparast. «Uno de los desafíos que enfrentaremos es convencer a los médicos para que vuelvan a usar un medicamento antiguo. Pero lo bueno de esta estrategia es que puede funcionar donde las terapias actuales han fallado. Este tratamiento funcionó igual de bien contra el tumor del paciente que ya había recaído en la terapia basada en platino como lo hizo contra el paciente no tratado. Las personas con cáncer de pulmón de células pequeñas necesitan desesperadamente mejores tratamientos, y estoy muy entusiasmado con las posibilidades aquí».