Varios trastornos neurodegenerativos progresivos, incluida la enfermedad de Alzheimer, se definen por tener proteínas tau en el cerebro. Los investigadores buscan identificar los mecanismos detrás de estas proteínas tau para desarrollar tratamientos, sin embargo, sus esfuerzos para detectar biomarcadores en la sangre se han visto obstaculizados por la barrera protectora hematoencefálica.
En la Universidad de Washington en St. Louis, una nueva investigación del laboratorio de Hong Chen, profesor asociado de ingeniería biomédica en la Escuela de Ingeniería McKelvey y de oncología radioterápica en la Escuela de Medicina, y colaboradores, descubrió que el uso de una biopsia líquida mediada por ultrasonido enfocado en un modelo de ratón, se liberaron más proteínas tau y otro biomarcador en la sangre que sin la intervención. Este método no invasivo podría facilitar el diagnóstico de trastornos neurodegenerativos, dijeron los investigadores.
El método, conocido como sonobiopsia, utiliza ultrasonido enfocado para apuntar a una ubicación precisa en el cerebro. Una vez localizados, los investigadores inyectan microburbujas en la sangre que viajan al tejido objetivo del ultrasonido y pulsan, lo que abre de forma segura la barrera hematoencefálica. Las aberturas temporales permiten que los biomarcadores, como las proteínas tau y la proteína de la cadena ligera del neurofilamento (NfL), ambos indicativos de trastornos neurodegenerativos, atraviesen la barrera hematoencefálica y se liberen en la sangre.
Chen se asoció con el coautor principal Arash Nazeri, MD, profesor asistente de radiología en el Instituto de Radiología Mallinckrodt (MIR) de la Facultad de Medicina. Colaboraron con Tammie LS Benzinger, MD, PhD, profesora de radiología en MIR y profesora de cirugía neurológica y de biología y ciencias biológicas; Eric Leuthardt, MD, profesor de neurocirugía en la Escuela de Medicina y de ingeniería biomédica en McKelvey Engineering; así como el primer autor Christopher Pham Pacia, quien obtuvo un doctorado en ingeniería biomédica de la Universidad de Washington a principios de este año; Jinyun Yuan, científico investigador en el laboratorio de Chen; y Yimei Yue, técnico de investigación en el laboratorio de Chen.
Los resultados del trabajo, el primero en abrir la puerta al diagnóstico y seguimiento no invasivo y dirigido de trastornos neurodegenerativos con biopsia líquida mediada por ultrasonido focalizado, se publican en Radiología 31 de enero.
Chen, Leuthardt, Pacia y otros colaboradores han estado trabajando en la técnica de la sonobiopsia durante varios años, primero con biomarcadores para el cáncer de cerebro humano en modelos preclínicos. Otros métodos de biopsia líquida utilizados para detectar biomarcadores de trastornos neurodegenerativos tienen múltiples desafíos, incluida la falta de información anatómica sobre la ubicación de la liberación de proteínas, la eliminación rápida de los fluidos y un proceso de filtrado por la barrera hematoencefálica. Chen dijo que la sonobiopsia es una técnica emergente con el potencial de abordar estos y otros desafíos.
En la nueva investigación, el equipo primero tomó muestras de sangre de ratones jóvenes con proteínas tau anormales en el cerebro, o tauopatía, que recibieron una sonobiopsia o un tratamiento simulado. Descubrieron que la sonobiopsia dio como resultado un aumento de 1,7 veces en los niveles de proteína tau pTau-181 fosforilada normalizada y un aumento de 1,4 veces en la pTau-231 normalizada en comparación con el grupo de ratones de control que no se había sometido a una sonobiopsia. En un estudio de seguimiento, realizaron una sonobiopsia dirigida al hipocampo o la corteza cerebral en las primeras etapas neurodegenerativas del modelo de tauopatía y tomaron muestras de sangre antes y después de la sonobiopsia. La sonobiopsia dirigida dio como resultado un aumento de 2,3 veces en la proteína NfL, un biomarcador secundario de enfermedades neurodegenerativas, en los ratones tratados en comparación con el grupo de control.
«En nuestro estudio de prueba de concepto, buscamos determinar si la sonobiopsia puede liberar especies tau fosforiladas y NfL en el torrente sanguíneo al abrir la barrera hematoencefálica», dijo Chen. «Esta demostración mostró que la sonobiopsia mejoró significativamente la liberación de proteínas pTau y un marcador secundario de neurodegeneración en el torrente sanguíneo para el diagnóstico no invasivo de enfermedades neurodegenerativas».
Nazari dijo que las taupatías como la enfermedad de Alzheimer son similares a los tumores cerebrales.
«Si bien el comportamiento de los tumores cerebrales y la respuesta al tratamiento están dictados por las mutaciones específicas que albergan, la proteína tau muestra una gran heterogeneidad en el patrón de fosforilación, así como otras modificaciones postraduccionales», dijo Nazeri. «Las imágenes PET actuales y los biomarcadores plasmáticos desarrollados recientemente son sensibles para detectar tauopatías incluso en etapas tempranas. La sonobiopsia podría potencialmente desempeñar un papel para caracterizar aún más las cepas específicas de proteína tau presentes en el cerebro para el tratamiento personalizado de personas con enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. «
En el futuro, el equipo examinará los efectos cualitativos de la sonobiopsia en los biomarcadores de plasma y caracterizará los efectos de los parámetros de ultrasonido enfocados y determinará un tiempo óptimo de recolección de sangre, además de determinar cómo se puede aplicar la sonobiopsia para liberar biomarcadores de proteínas derivadas del cerebro más grandes.
