Aproximadamente la mitad de las personas con diabetes tipo 1 o tipo 2 experimentan neuropatía periférica: debilidad, entumecimiento y dolor, principalmente en las manos y los pies. La condición ocurre cuando los altos niveles de azúcar que circulan en la sangre dañan los nervios periféricos. Ahora, trabajando con ratones, los investigadores del Instituto Salk han identificado otro factor que contribuye a la neuropatía periférica asociada a la diabetes: el metabolismo alterado de aminoácidos.
El equipo descubrió que los ratones diabéticos con niveles bajos de dos aminoácidos relacionados, serina y glicina, tienen un mayor riesgo de neuropatía periférica. Además, los investigadores pudieron aliviar los síntomas de neuropatía en ratones diabéticos al complementar sus dietas con serina.
El estudio, publicado el 25 de enero de 2023 en Naturaleza, se suma a la creciente evidencia de que algunos aminoácidos «no esenciales» a menudo subestimados juegan un papel importante en el sistema nervioso. Los hallazgos pueden proporcionar una nueva forma de identificar a las personas con alto riesgo de neuropatía periférica, así como una posible opción de tratamiento.
«Nos sorprendió que subir y bajar un aminoácido no esencial tuviera un efecto tan profundo en el metabolismo y las complicaciones diabéticas», dice el autor principal Christian Metallo, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk. «Simplemente demuestra que lo que consideramos dogma puede cambiar en diferentes circunstancias, como en condiciones de enfermedad». Metallo dirigió el estudio con el primer autor Michal Handzlik, un investigador postdoctoral en su laboratorio.
Los aminoácidos son los componentes básicos que forman las proteínas y las moléculas grasas especializadas llamadas esfingolípidos, que abundan en el sistema nervioso. Los bajos niveles del aminoácido serina obligan al cuerpo a incorporar un aminoácido diferente en los esfingolípidos, lo que cambia su estructura. Estos esfingolípidos atípicos luego se acumulan, lo que puede contribuir al daño de los nervios periféricos. Si bien el equipo observó esta acumulación en ratones diabéticos, el mismo cambio de aminoácidos y cambios de esfingolípidos se producen en una rara enfermedad genética humana caracterizada por neuropatía sensorial periférica, lo que indica que el fenómeno es consistente en muchas especies.
Para determinar si la deficiencia crónica de serina a largo plazo conduce a la neuropatía periférica, el equipo de Metallo alimentó a los ratones con dietas de control o sin serina en combinación con dietas bajas o altas en grasas durante un máximo de 12 meses. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la serina baja, en combinación con una dieta rica en grasas, aceleró la aparición de neuropatía periférica en los ratones. Por el contrario, la suplementación con serina en ratones diabéticos ralentizó la progresión de la neuropatía periférica, y a los ratones les fue mejor.
Los investigadores también probaron el compuesto miriocina, que inhibe la enzima que cambia la serina por otro aminoácido a medida que se ensamblan los esfingolípidos. El tratamiento con miriocina redujo los síntomas de la neuropatía periférica en ratones alimentados con una dieta rica en grasas y libre de serina. Estos hallazgos subrayan la importancia del metabolismo de los aminoácidos y la producción de esfingolípidos en el mantenimiento de un sistema nervioso periférico saludable.
La deficiencia de serina también se ha asociado con varios trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, Metallo y sus colaboradores encontraron previamente un vínculo entre la alteración del metabolismo de la serina y los esfingolípidos en pacientes con telangiectasia macular tipo 2, una afección que provoca la pérdida de la visión. En ratones, la serina reducida condujo a un aumento de los niveles de esfingolípidos retinianos atípicos y una visión reducida. Serine se está probando actualmente en ensayos clínicos por su seguridad y eficacia en el tratamiento de la telangiectasia macular y la enfermedad de Alzheimer.
La neuropatía periférica generalmente se maneja con cambios en la dieta para reducir los niveles de azúcar en la sangre, así como analgésicos, fisioterapia y ayudas para la movilidad, como bastones y sillas de ruedas. Los alimentos naturalmente ricos en serina incluyen la soja, las nueces, los huevos, los garbanzos, las lentejas, la carne y el pescado, y los suplementos de serina son económicos y están disponibles sin receta.
Sin embargo, los investigadores dicen que es prematuro aconsejar a las personas con diabetes que tomen suplementos de serina para prevenir la neuropatía.
«Es probable que necesite tomar mucho para marcar la diferencia, y no todos necesitan serina adicional», dice Metallo. «Necesitamos más tiempo para comprender la fisiología de la serina en humanos y explorar las posibles desventajas de la suplementación».
Con este fin, Metallo y Handzlik ahora están desarrollando una prueba de tolerancia a la serina, similar a la prueba de tolerancia a la glucosa utilizada para diagnosticar la diabetes.
«Queremos identificar a las personas con mayor riesgo de neuropatía periférica para que podamos tratar solo a las que podrían beneficiarse más», dice Handzlik.
Otros autores incluyeron: Jivani M. Gengatharan, Grace H. McGregor y Courtney R. Green del Salk Institute y UC San Diego; Katie E. Frizzi, Cameron Martino, Gibraan Rahman, Antonio González, Ana M. Moreno, Lucie S. Guernsey, Prashant Mali, Rob Knight y Nigel A. Calcutt de UC San Diego; Terry Lin, Patrick Tseng y Satchidananda Panda del Instituto Salk; Yoichiro Ideguchi de Scripps Research; Regis J. Fallon y Marin L. Gantner del Instituto de Investigación Médica Lowy; Amandine Chaix de la Universidad de Utah; y Martina Wallace del University College Dublin en Irlanda.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01CA234245, DK076169, R01AG065993, P30
DK120515), un premio Camille and Henry Dreyfus Teacher-Scholar, el Lowy Medical Research Institute y la American Heart Association (subvención 18CDA34110292).
