La revitalización de las células T agotadas de la «causa perdida» podría mejorar la inmunoterapia contra el cáncer

Durante una batalla contra el cáncer, las células T pueden agotarse y ya no pueden funcionar correctamente. La fase temprana de agotamiento a veces se puede revertir con medicamentos de inmunoterapia, pero una vez que las células T se agotan demasiado, se pensaba que este estado era irreversible. Sin embargo, nuevos conocimientos de investigadores de la Universidad de Pittsburgh y UPMC sugieren que incluso las células T más fatigadas pueden revivir.

En un estudio, publicado hoy en ciencia inmunología, el equipo describió las características moleculares de las células T a medida que avanzaban desde el agotamiento temprano hasta el terminal en un modelo de melanoma en ratones. Descubrieron inesperadamente que incluso las células T más agotadas de forma terminal conservan cierta capacidad para volver a ser funcionales e identificaron enfoques para superar el agotamiento, abriendo posibles nuevas vías para la inmunoterapia contra el cáncer.

«La gente piensa que las células T agotadas terminalmente son una causa perdida, que no hay vuelta atrás de este estado», dijo la coautora principal Amanda Poholek, Ph.D., profesora asistente de pediatría e inmunología en la Escuela de Medicina de Pitt y directora de el Núcleo de Secuenciación de Ciencias de la Salud en UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh. «Pero dadas las circunstancias correctas, la versión de reposo de las células T, mostramos que pueden regresar. Este hallazgo podría tener un potencial increíble para la inmunoterapia».

Con el tiempo, las células T que combaten los tumores pueden entrar en la fase temprana de agotamiento, una célula similar a un progenitor, que finalmente se diferencia en células con un funcionamiento deficiente y agotamiento terminal. Si bien las inmunoterapias contra el cáncer actuales pueden tener éxito en revertir el agotamiento en estas células progenitoras, dando a las células T energía renovada para atacar a las células cancerosas, aquellas que están agotadas terminalmente tienden a no responder a dicha terapia.

«Para llevar la promesa de la inmunoterapia a más pacientes con cáncer, necesitamos descubrir más acerca de por qué fallan las células T», dijo el coautor principal Greg Delgoffe, Ph.D., profesor asociado de inmunología en Pitt y director del Tumor Microenvironment Center. en el Centro Oncológico UPMC Hillman.

Con este objetivo, Poholek, Delgoffe y su equipo analizaron en profundidad las células T agotadas temprana y terminalmente en ratones con una forma agresiva de melanoma. Perfilaron el epigenoma de las células, las marcas moleculares hereditarias que se adhieren al ADN y controlan la expresión génica.

«Esperábamos encontrar células T agotadas con epigenomas dañados sin posibilidad de reparación, que se habían ido», dijo Poholek. «Entonces, nos sorprendió mucho descubrir que estas células tenían el potencial de recuperación».

En las células con agotamiento terminal, grandes porciones de ADN tenían una estructura abierta, lo que sugiere que debería haber una expresión génica activa en esas áreas. Sin embargo, los genes no se activaron en esas áreas, lo que sugiere que algo más estaba inhibiendo la expresión génica.

Para activarse por completo, las células T tienen dos interruptores: el receptor de células T y una señal coestimuladora. Los investigadores encontraron que las células T agotadas terminalmente tenían una coestimulación insuficiente. Cuando utilizaron un anticuerpo que se une a un receptor coestimulador llamado 4-1BB, aumentó la expresión génica, mejorando la actividad de las células T.

Otro hallazgo clave fue que el bajo nivel de oxígeno, o hipoxia, común en el microambiente tumoral, contribuyó a la alteración de la expresión génica en las células T agotadas terminalmente. Cuando los investigadores reprogramaron las células T para que fueran resistentes a la hipoxia, se diferenciaron en un estado más funcional.

«Las células T agotadas tienen lo que se necesita para ser funcionales, pero el ambiente del tumor está preparado para que fallen», explicó Delgoffe. «Al restaurar el oxígeno o mejorar la coestimulación, podemos aprovechar todo el potencial de estas células y potencialmente obtener los beneficios de un sistema inmunológico saludable y funcional».

Los posibles nuevos enfoques para atacar las células T agotadas terminalmente para la inmunoterapia podrían incluir medicamentos que se dirijan a la hipoxia o las vías de coestimulación o la ingeniería de células CAR-T resistentes al agotamiento, dicen los investigadores.

Otros investigadores que contribuyeron al estudio fueron B. Rhodes Ford, Paolo DA Vignali, Ronal Peralta, Konstantinos Lontos y Andrew T. Frisch, de Pitt o UPMC; Natalie L. Rittenhouse, antes de Pitt y ahora de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Nicole E. Scharping, Ph.D., antes de Pitt y ahora de la Universidad de California, San Diego.