La proteína NSP4 del rotavirus manipula la señalización del calcio y afecta los resultados de la enfermedad

Los investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor y las instituciones colaboradoras han mejorado nuestra comprensión de cómo el rotavirus, la causa más común de gastroenteritis aguda en niños, enferma a las personas. El estudio publicado en Avances científicos está entre los primeros en demostrar que la proteína de rotavirus NSP4 es necesaria y suficiente para múltiples aspectos de la infección por rotavirus al alterar la señalización del calcio no solo dentro de las células infectadas sino también en las células no infectadas cercanas. Estas alteraciones en la señalización del calcio afectan la gravedad de la enfermedad por rotavirus, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre cómo la función de NSP4 influye en la virulencia del rotavirus. Los hallazgos sugieren que la manipulación de NSP4 podría conducir a nuevas estrategias para prevenir o tratar las infecciones por rotavirus.

«El rotavirus por sí solo representa una cuarta parte de todos los casos de gastroenteritis aguda pediátrica grave, que normalmente se presenta con diarrea acuosa, vómitos, fiebre y dolor abdominal. Actualmente, casi 500,000 niños en todo el mundo mueren a causa de esta afección cada año», afirmó el autor correspondiente, el Dr. Joseph Hyser, profesor asociado de virología molecular y microbiología, además de parte del Centro Alkek de Investigación Metagenómica y Microbioma y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. «Aunque la terapia de rehidratación oral y las vacunas contra rotavirus vivos atenuados han ayudado a reducir la carga de gastroenteritis aguda por rotavirus en niños de todo el mundo, todavía hay margen de mejora».

En el estudio actual, Hyser y sus colegas profundizaron en cómo las funciones de NSP4 durante la infección por rotavirus contribuyen a la gravedad de la enfermedad con la esperanza de encontrar un enfoque novedoso para tratar o prevenir la enfermedad. En un estudio anterior, los investigadores descubrieron que el rotavirus desencadena señales aberrantes de calcio conocidas como «ondas de calcio intercelulares» que se irradian desde las células infectadas a las células vecinas no infectadas y que la inhibición de estas señales reducía la gravedad de la enfermedad.

«Los resultados indicaron que era probable que las ondas de calcio contribuyeran a la replicación y virulencia del rotavirus; sin embargo, no estaba claro cómo el virus desencadenaba esta señal», dijo Hyser. «Ya teníamos evidencia que colocaba a NSP4 en la parte superior de la lista de proteínas virales que podrían estar involucradas en el desencadenamiento de ondas de calcio».

Trabajando con cepas de rotavirus atenuadas y virulentas humanas y porcinas existentes, así como con nuevas cepas genéticas recombinantes generadas por un sistema de genética inversa, el equipo examinó el papel de NSP4 en la inducción de ondas de calcio y su conexión con la gravedad de la enfermedad utilizando una variedad de métodos experimentales. modelos, incluidas células cultivadas en el laboratorio, cultivos de organoides intestinales y modelos animales.

Los investigadores descubrieron que la capacidad del rotavirus para generar ondas de calcio era totalmente atribuible a NSP4, de modo que la expresión de NSP4 en las células, incluso en ausencia de infección por rotavirus, generaba ondas de calcio indistinguibles de una infección nativa.

Es importante destacar que el NSP4 de rotavirus atenuados, que causan enfermedades más leves o ninguna enfermedad, indujo menos ondas de calcio que el NSP4 de cepas virulentas y la inserción del NSP4 atenuado en una cepa de rotavirus virulenta disminuyó la cantidad de ondas de calcio que produjo y disminuyó su capacidad para causar diarrea en un modelo animal.

«Descubrimos que la capacidad del rotavirus para generar ondas de calcio va de la mano con la NSP4, la expresión de NSP4 por sí sola es suficiente para generar ondas de calcio y múltiples aspectos de la gravedad de la enfermedad por rotavirus se correlacionan con la capacidad de generar ondas de calcio», dijo Hyser.

Además, las ondas de calcio también desencadenaron una respuesta inmune, lo que implica la desregulación del calcio como medio de reconocimiento viral.

«En conjunto, la evidencia sugirió que NSP4 parecía estar involucrado en la inducción de ondas de calcio relacionadas tanto con la gravedad de la enfermedad por rotavirus como con las respuestas de la célula huésped a este nivel aberrante de señalización de calcio», dijo Hyser.

Los hallazgos pueden aplicarse más allá del rotavirus a otros virus que portan proteínas similares a NSP4 que podrían estar implicadas en la alteración de la señalización del calcio.

Otros contribuyentes a este trabajo incluyen a J. Thomas Gebert, Francesca J. Scribano, Kristen A. Engevik, Ethan M. Huleatt, Michael R. Eledge, Lauren E. Dorn, Asha A. Philip, Takahiro Kawagishi, Harry B. Greenberg y John T. Patton. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Indiana University y Stanford University School of Medicine.