La proteína NSD2 impulsa el desarrollo temprano del cáncer de próstata

Investigadores del Centro Oncológico Health Rogel de la Universidad de Michigan han descubierto una razón clave por la que una proteína normalmente normal comienza a funcionar mal y alimenta el cáncer.

Descubrieron que la proteína NSD2 altera la función del receptor de andrógenos, un importante regulador del desarrollo normal de la próstata. Cuando un receptor de andrógenos se une a NSD2, provoca una rápida división y crecimiento celular, lo que conduce al cáncer de próstata. El estudio, publicado en Genética de la naturalezapuede sugerir una nueva forma de abordar terapéuticamente el cáncer de próstata.

Los hallazgos arrojan luz sobre un fenómeno que no se comprendía previamente. La función normal del receptor de andrógenos es definir el desarrollo de la próstata. Indica a las células que dejen de crecer y mantengan una próstata normal. Pero en el cáncer, el receptor de andrógenos hace lo contrario: indica a las células que sigan creciendo e impulsa el desarrollo del cáncer.

«Nuestro estudio es una de las primeras explicaciones moleculares de esta dualidad funcional del receptor de andrógenos», afirmó el primer autor del estudio, Abhijit Parolia, Ph.D., becario Rogel y profesor adjunto de patología en Michigan Medicine. «NSD2 es un colaborador específico del receptor de andrógenos en el cáncer que esencialmente reconfigura su actividad para apoyar el desarrollo del cáncer de próstata».

Los investigadores comenzaron con un análisis CRISPR para buscar cofactores implicados en el receptor de andrógenos y el cáncer de próstata. Examinaron el potenciador, un complejo de múltiples proteínas, incluidos factores de transcripción y otros factores epigenéticos, que se ensamblan en el ADN en sitios específicos para impulsar la expresión de genes. Lo contrastaron con lo que se llama neopotenciador. Es una maquinaria análoga, pero los factores de transcripción que causan cáncer encuentran su camino, reorganizan el ensamblaje cuidadoso e impulsan la expresión de programas que causan cáncer.

El receptor de andrógenos se ubica típicamente a lo largo de una línea específica de sitios dentro del ADN. Cuando NSD2 está presente, reorganiza el lugar en el que se ubica el «mejorador» del receptor de andrógenos en el ADN, colocándolo junto a los sitios ocupados por genes y promotores cancerígenos conocidos.

«Esta es la maquinaria que rodea a los genes que sabemos que están involucrados en el desarrollo del cáncer de próstata, incluidos los receptores de andrógenos, ERG y FOXA1. Todos ellos utilizan esta maquinaria para regular la expresión oncogénica. Ahora estamos trabajando para dirigirnos indirectamente a los genes de interés al afectar estos componentes epigenéticos como NSD2», dijo el coautor principal del estudio Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor de Patología SP Hicks en Michigan Medicine.

Los investigadores descubrieron que la NSD2 se expresa en las células del cáncer de próstata, pero no en las células normales. Anteriormente se sabía que la NSD2 estaba implicada en el cáncer de próstata metastásico. Este es el primer estudio que demuestra que es fundamental para la etapa más temprana del desarrollo del cáncer de próstata.

El equipo utilizó varios métodos para reducir o detener la expresión de NSD2 en las células del cáncer de próstata y descubrió que al hacerlo las células volvían a un estado más normal, lo que ralentizaba el crecimiento y la propagación de las células cancerosas, pero no eliminaba el cáncer. Descubrieron que una proteína relacionada llamada NSD1 trabaja junto con NSD2.

Un compuesto que degrada tanto NSD1 como NSD2 destruyó con éxito las líneas celulares de cáncer de próstata. El degradador se dirigió específicamente a las células cancerosas sin afectar a las células normales. Se necesita más trabajo para refinar el degradador, ya que la versión inicial no pudo traducirse a un modelo de ratón.

«Al degradar NSD1 y NSD2, podemos atacar más directamente el cáncer y evitar el tejido normal», dijo Chinnaiyan. «Nuestro estudio sugiere que si somos capaces de desarrollar agentes dirigidos a NSD1/2, podrían combinarse potencialmente con antagonistas del receptor de andrógenos aprobados por la FDA y tener un efecto sinérgico en términos de tratamiento».