La ansiedad que se produce durante la abstinencia del consumo excesivo de alcohol y que contribuye a la recaída puede deberse en parte a la liberación de una proteína inmunitaria en el cerebro, según un nuevo estudio de científicos de Scripps Research.
El descubrimiento, informado en línea el 6 de junio de 2022, en Psiquiatría Molecularilumina los detalles moleculares de la respuesta del cerebro a la abstinencia de alcohol y sugiere que la proteína inmune, factor estimulante de colonias 1 (CSF1), podría ser un objetivo de futuros tratamientos para el trastorno por consumo de alcohol (AUD).
«La abstinencia de alcohol activa el sistema de estrés en el cerebro, lo que contribuye a la recaída, y en este estudio vinculamos esta respuesta de estrés con CSF1, un mediador neuroinmune, lo que abre nuevas oportunidades para la intervención terapéutica», dice la autora principal del estudio, Marisa Roberto, PhD. , profesor y Presidente de la Familia Schimmel en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research.
La primera autora del estudio, que realizó muchos de los experimentos, es Reesha R. Patel, PhD, exinvestigadora postdoctoral en el laboratorio de Roberto.
El alcohol es, con mucho, la droga recreativa más utilizada y abusada. Según la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud de 2019, nueve millones de hombres y más de cinco millones de mujeres en los Estados Unidos tienen un trastorno por consumo de alcohol (AUD), que se define como la incapacidad para controlar el consumo de alcohol a pesar de su impacto negativo en el la salud, la vida social y/o el empleo del usuario. Los tratamientos farmacológicos, la terapia de conversación y los tratamientos basados en grupos de apoyo están disponibles, pero la recaída es común, principalmente debido a la comprensión limitada de las disfunciones del circuito cerebral que subyacen a AUD.
Los científicos saben que los síntomas de abstinencia del alcohol que promueven la recaída incluyen sentimientos crecientes de ansiedad, causados al menos en parte por la liberación de moléculas de estrés como el factor liberador de corticotropina (CRF) dentro del cerebro. CRF estimula los receptores en las neuronas en la corteza prefrontal y en el sistema límbico, un conjunto de estructuras cerebrales más primitivas que procesan las emociones. Si los científicos pudieran identificar y caracterizar por completo estas poblaciones neuronales sensibles a CRF, podrían comprender mejor cómo se produce la ansiedad durante la abstinencia y potencialmente diseñar tratamientos efectivos para bloquearla.
Con ese fin, Roberto y su equipo, en el nuevo estudio, identificaron una población de neuronas en la corteza prefrontal medial (mPFC) de ratones que son sensibles a CRF porque expresan un receptor de CRF llamado CRF1. Los científicos demostraron que estas neuronas están involucradas en la alteración del estado de ánimo y el comportamiento durante la exposición al alcohol y la abstinencia.
Los experimentos iniciales del equipo revelaron que la eliminación de estas neuronas sensibles a CRF hace que los ratones estén menos ansiosos, lo que sugiere que las neuronas normalmente median comportamientos similares a la ansiedad.
Posteriormente, los investigadores descubrieron que estas neuronas mPFC sensibles a CRF se vuelven menos excitables (es menos probable que disparen señales a otras neuronas cuando se estimulan) en ratones dependientes del alcohol que experimentan abstinencia de alcohol. Por el contrario, las neuronas mPFC cercanas que carecen de receptores CRF se vuelven más excitables.
«Estas neuronas mPFC sensibles a CRF parecen constituir una población neuronal única que experimenta profundas neuroadaptaciones con la exposición crónica al alcohol», dice la coautora del estudio, Pauravi Gandhi, PhD, investigadora asociada postdoctoral en el laboratorio de Roberto.
Curiosamente, los investigadores descubrieron que la abstinencia de alcohol, incluso cuando disminuía la excitabilidad de las neuronas sensibles a CRF, también inducía grandes aumentos en la expresión del gen CSF1 dentro de estas neuronas. CSF1 es una proteína inmunitaria mejor conocida por su papel en la estimulación de las células madre para que maduren y se conviertan en glóbulos blancos grandes llamados macrófagos. En el cerebro, se cree que CSF1 tiene un papel similar en el mantenimiento de las células inmunitarias residentes en el cerebro llamadas microglía. Además, investigaciones previas en ratones sugirieron que, en condiciones de estrés crónico, la producción de CSF1 aumenta en el mPFC, lo que hace que la microglía elimine las conexiones entre las neuronas, lo que a su vez provoca signos de ansiedad y depresión.
Mirando más de cerca el papel de CSF1 en la abstinencia de alcohol, Roberto y sus colegas aumentaron artificialmente la producción de CSF1 en neuronas mPFC sensibles a CRF en ratones y observaron que los animales exhibían muchos de los mismos cambios neuronales y de comportamiento que se observan en la abstinencia de alcohol, lo que sugiere que el CSF1 elevado Los niveles en mPFC pueden ser un factor clave de los signos y síntomas de abstinencia de alcohol.
«Dirigirse a CSF1, por lo tanto, puede ser una buena estrategia para tratar AUD, y ahora estamos ansiosos por probar eso en nuestros modelos preclínicos», dice Patel.
