La señalización JAK-STAT es necesaria para la resistencia a Enz en mCRPC deficiente en TP53/RB1. a, Mapa de calor que representa las vías de señalización significativamente modificadas en líneas celulares LNCaP/AR transducidas con shRNA anotados según el análisis GSEA. Se presentan tres comparaciones. Lee de norte= 3 cultivos celulares tratados de forma independiente en cada grupo se utilizaron para el análisis. Vías de señalización alteradas concomitantemente con TP53 /RB1 pérdida y SOX2 upregulation están etiquetados con un corchete rojo. bExpresión génica relativa de genes canónicos activados en la vía de señalización JAK-STAT en células LNCaP/AR transducidas con Cas9 y ARN guía anotados; norte = 3 cultivos celulares tratados de forma independiente. PAGS los valores se calcularon utilizando un ANOVA de dos vías con una prueba de comparación múltiple de Bonferroni. C, Números de células relativas de células LNCaP/AR transducidas con Cas9 y ARN guía CRISPR anotados. Las células se trataron con Enz 10 µM durante 8 días y el número de células (viabilidad) se midió usando un ensayo CellTiter-Glo, con todos los valores normalizados al grupo sgTP53/RB1; norte = 3 cultivos celulares tratados de forma independiente. PAGS los valores se calcularon mediante ANOVA unidireccional con una prueba de comparación múltiple de Bonferroni; RLU, unidades relativas de luz. d, Números de células relativas de células LNCaP/AR transducidas con Cas9 y ARN guía CRISPR anotados. Las células se trataron con Enz 10 µM durante 8 días y el número de células (viabilidad) se midió usando un ensayo CellTiter-Glo, con todos los valores normalizados al grupo sgTP53/RB1; norte = 3 cultivos celulares tratados de forma independiente. PAGS los valores se calcularon mediante ANOVA unidireccional con una prueba de comparación múltiple de Bonferroni; NS, no significativo. mi, Curva de crecimiento tumoral de células LNCaP/AR xenoinjertadas transducidas con Cas9 y ARN guía anotados en ratones castrados. Cas denota castración 2 semanas antes del injerto. Enz denota tratamiento Enz a 10 mg kg–1 desde el día 1 del injerto; norte= número de tumores xenoinjertados independientes en cada grupo (dos tumores por ratón); sgnt, norte= 8 tumores; sgTP53/RB1, norte= 12 tumores; sgTP53/RB1/JAK1, norte= 8 tumores; sgTP53/RB1/STAT1, norte= 12 tumores. PAGSlos valores se calcularon mediante ANOVA de dos vías con una prueba de comparación múltiple de Bonferroni. FTinción IHC de proteínas JAK-STAT en portaobjetos de tumor xenoinjertados anotados que muestran imágenes representativas de norte= 2 tumores independientes. Crédito: Cáncer de naturaleza(2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00431-9
Evitar que las células del cáncer de próstata se transformen en otros tipos de células puede superar la resistencia que desarrollan a las terapias ampliamente prescritas, sugiere un estudio dirigido por científicos de UT Southwestern. Los hallazgos, publicados en cáncer de naturaleza,podría conducir a un nuevo enfoque para combatir esta enfermedad mortal, el segundo cáncer más común en los hombres estadounidenses que mata a casi 35,000 personas al año en los EE. UU.
«Creemos que esta novedosa terapia de combinación podría mejorar drásticamente los resultados clínicos de los pacientes con cáncer de próstata y, con suerte, salvar muchas vidas», dijo el líder del estudio, Ping Mu, Ph.D., profesor asistente de biología molecular y miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centro.
Los medicamentos que se dirigen al receptor de andrógenos (AR), una proteína clave para el desarrollo y mantenimiento de la próstata, han revolucionado el tratamiento del cáncer de próstata en las últimas décadas, extendiendo la vida de cientos de miles de pacientes. Sin embargo, explicó el Dr. Mu, estas terapias fallan con el tiempo ya que los tumores de próstata desarrollan resistencia a ellas.
En los últimos cinco años, el Dr. Mu y otros investigadores del cáncer descubrieron que una de las razones por las que estos tumores se vuelven resistentes es a través de un fenómeno llamado plasticidad de linaje, en el que las células malignas de la próstata vuelven a una etapa anterior de desarrollo y adquieren una nueva identidad, convirtiéndose en un tipo de célula diferente que ya no depende de la AR. Aunque la plasticidad del linaje se ha descubierto en otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el melanoma, el mecanismo molecular detrás de esto se desconoce en gran medida, lo que obstaculiza los esfuerzos para desarrollar terapias para prevenir el desarrollo de resistencia.
Para comprender mejor lo que impulsa la plasticidad y la resistencia del linaje, el Dr. Mu y sus colegas compararon células que eran resistentes y sensibles a los medicamentos dirigidos a AR utilizando múltiples modelos de laboratorio: líneas celulares de cáncer de próstata humano que crecen en placas de Petri, «organoides» tridimensionales hechos de células de cáncer de próstata humano y de ratón que imitan la estructura de los cánceres de próstata naturales y modelos de ratón de cáncer de próstata. Usando diferentes métodos analíticos, incluida la secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores buscaron vías moleculares clave que separaran las células resistentes de las sensibles.
Su búsqueda reveló que una vía de señalización particular llamada transductor de señal de cinasa de Janus y activador de la transcripción (JAK-STAT) parecía impulsar tanto la plasticidad como la resistencia del linaje. Cuando los investigadores utilizaron una técnica genética para eliminar por separado los 11 genes principales que componen esta vía, descubrieron que los genes conocidos como JAK1 y STAT1 desempeñaban un papel clave en estos fenómenos. La eliminación de estos genes hizo que las células cancerosas de la próstata que se habían transformado en nuevos tipos de células volvieran a sus identidades originales y se volvieran sensibles a la terapia actual nuevamente.
El tratamiento de las células cancerosas con fármacos que inhiben estos genes tuvo un efecto similar, explicó el Dr. Mu, no solo acabando con la plasticidad de su linaje sino también volviéndolos a sensibilizar a las terapias dirigidas a AR. Cuando las células cancerosas de próstata resistentes se trataron con inhibidores de JAK1 y STAT1 junto con un fármaco dirigido a AR, estas células cancerosas perdieron su capacidad de dividirse y sobrevivir.
El uso de una estrategia similar podría ofrecer una nueva forma de superar la resistencia en pacientes humanos con cáncer de próstata, dijo el Dr. Mu, un enfoque que él y sus colegas planean probar eventualmente en un ensayo clínico.
El equipo de investigación desarrolla una estrategia novedosa para suprimir el crecimiento del cáncer de próstata
Su Deng et al, La activación ectópica de JAK-STAT permite la transición a un estado similar a un tallo y multilinaje que confiere resistencia a la terapia dirigida a AR, Cáncer de naturaleza(2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00431-9
Citación: La prevención del «robo de identidad» en las células de cáncer de próstata las vuelve a sensibilizar a la terapia (18 de octubre de 2022) consultado el 18 de octubre de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-10-identity-theft-prostate-cancer-cells .html
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