La potente actividad antiviral intracelular de la IgG3 humana depende de la región bisagra

Los seres humanos han desarrollado cuatro subclases de anticuerpos IgG diferentes que orquestan la protección contra los patógenos invasores. Una comprensión molecular y celular de cómo estos contribuyen a la erradicación de infecciones virales puede guiar el diseño de «superanticuerpos» que pueden convertirse en importantes herramientas terapéuticas y profilácticas contra virus emergentes y futuras pandemias, pero también para indicaciones más allá de las enfermedades infecciosas.

Si bien se sabe que los anticuerpos protegen contra los patógenos invasores en el espacio extracelular, los descubrimientos del laboratorio del colaborador Leo James en el Laboratorio de Biología Molecular de MRC han cambiado este dogma al mostrar un papel clave de un receptor de anticuerpos citosólicos, TRIM21, en la eliminación. del virus antes de que haya tenido tiempo de replicarse y propagarse. A través de una variedad de estudios en colaboración con el Laboratorio de Inmunidad Adaptativa, dirigido por el profesor Jan Terje Andersen, en la Universidad de Oslo y el Hospital Universitario de Oslo, se han descubierto nuevos conocimientos sobre la relación entre la estructura y la función de los anticuerpos.

En el trabajo actual, publicado en ciencia inmunología, amplían esto al demostrar que las cuatro subclases de IgG humanas interactúan con el receptor Fc citosólico TRIM21 de manera diferente, seguido de la degradación dirigida del virus unido, así como la inducción de la señalización innata. Es importante destacar que revelan que IgG3 es superior en comparación con las otras tres subclases, y que esta potente actividad depende de su región bisagra alargada y flexible. Además, muestran que este también es el caso de la protección antiviral intracelular mediada por complemento.

«Solo tenemos una fracción menor de IgG3 en nuestro cuerpo en un momento dado, lo que está relacionado con una regulación estricta y el hecho de que tiene potentes funciones efectoras extracelulares. Como tal, es una paradoja que esté relativamente poco estudiada. En este estudio «, proporcionamos una investigación sistemática exhaustiva de su arquitectura estructural única en el contexto de la infección viral. Demostramos que la región bisagra larga y flexible de IgG3 es necesaria para las funciones inmunitarias protectoras tanto en los endosomas intracelulares como en el espacio citosólico», dice el Stian Foss, primer autor del estudio, investigador del Departamento de Farmacología de la Universidad de Oslo.

«La IgG3 humana se ha asociado con un mayor control o protección contra los patógenos, incluidos los virus. El estudio es importante ya que amplía nuestra comprensión de las respuestas de la IgG3 al diseccionar su composición estructural en el contexto de la inmunidad antiviral. Demostramos cómo se puede utilizar este conocimiento en ingeniería de anticuerpos IgG con actividad alterada e incluso mejorada más allá de la IgG3 natural», dice Jan Terje Andersen, autor principal del estudio.