La pérdida de información epigenética puede impulsar el envejecimiento, la restauración puede revertirlo

Un estudio internacional de 13 años en desarrollo demuestra por primera vez que la degradación en la forma en que se organiza y regula el ADN, conocida como epigenética, puede provocar el envejecimiento en un organismo, independientemente de los cambios en el código genético mismo.

El trabajo muestra que una falla en la información epigenética hace que los ratones envejezcan y que restaurar la integridad del epigenoma revierte esos signos de envejecimiento.

Los hallazgos se publican en línea el 12 de enero en Célula.

«Creemos que el nuestro es el primer estudio que muestra el cambio epigenético como el principal impulsor del envejecimiento en los mamíferos», dijo el autor principal del artículo, David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard y codirector del Instituto Paul F. Centro Glenn para la Biología de la Investigación del Envejecimiento.

La extensa serie de experimentos del equipo proporciona la confirmación largamente esperada de que los cambios en el ADN no son la única, ni siquiera la principal, causa del envejecimiento. Más bien, los hallazgos muestran que los cambios químicos y estructurales en la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas, alimentan el envejecimiento sin alterar el código genético en sí.

«Esperamos que los hallazgos transformen la forma en que vemos el proceso de envejecimiento y la forma en que abordamos el tratamiento de las enfermedades asociadas con el envejecimiento», dijo el coautor principal Jae-Hyun Yang, investigador en genética en el laboratorio de Sinclair.

Los autores dicen que debido a que es más fácil manipular las moléculas que controlan los procesos epigenéticos que revertir las mutaciones del ADN, el trabajo apunta a nuevas vías que se enfocan en la epigenética en lugar de la genética para prevenir o tratar el daño relacionado con la edad.

Primero, los resultados deben replicarse en mamíferos más grandes y en humanos. Actualmente se están realizando estudios en primates no humanos.

«Esperamos que estos resultados se vean como un punto de inflexión en nuestra capacidad para controlar el envejecimiento», dijo Sinclair. «Este es el primer estudio que muestra que podemos tener un control preciso de la edad biológica de un animal complejo, que podemos hacerlo avanzar y retroceder a voluntad».

Más allá de las mutaciones

Quizás la pregunta más candente para quienes estudian el envejecimiento es qué lo causa.

Durante décadas, una teoría reinante en el campo fue que el envejecimiento surge de una acumulación de cambios en el ADN, principalmente mutaciones genéticas, que con el tiempo impiden que más y más genes funcionen correctamente. Estos fallos de funcionamiento, a su vez, hacen que las células pierdan su identidad, por lo que los tejidos y los órganos se deterioran, lo que lleva a la enfermedad y, en última instancia, a la muerte.

En los últimos años, sin embargo, los estudios han insinuado cada vez más que hay más en la historia.

Por ejemplo, algunos investigadores encontraron que algunas personas y ratones con altas tasas de mutación no muestran signos de envejecimiento prematuro. Otros observaron que muchos tipos de células envejecidas tienen pocas mutaciones o ninguna.

Los investigadores comenzaron a preguntarse qué más funciona con o en lugar de los cambios en el ADN para causar el envejecimiento. Creció una lista de posibles culpables. Entre ellos estaban los cambios epigenéticos.

Un componente de la epigenética son las estructuras físicas, como las histonas, que agrupan el ADN en cromatina fuertemente compactada y desenrollan porciones de ese ADN cuando es necesario. Los genes son inaccesibles cuando están agrupados, pero están disponibles para ser copiados y utilizados para producir proteínas cuando están desenrollados. Por lo tanto, los factores epigenéticos regulan qué genes están activos o inactivos en una célula determinada en un momento dado.

Al actuar como un interruptor para la actividad de los genes, estas moléculas epigenéticas ayudan a definir el tipo y la función celular. Dado que cada célula en un organismo tiene básicamente el mismo ADN, es el encendido y apagado de genes particulares lo que diferencia una célula nerviosa de una célula muscular de una célula pulmonar.

«La epigenética es como el sistema operativo de una célula, que le dice cómo usar el mismo material genético de manera diferente», dijo Yang, coautor principal con Motoshi Hayano, ex becario postdoctoral en el laboratorio Sinclair que ahora está en la Escuela de Ciencias de la Universidad de Keio. Medicina en Tokio.

A fines de la década de 1990 y principios de la de 2000, el laboratorio de Sinclair y otros demostraron en levaduras y mamíferos que los cambios epigenéticos acompañan al envejecimiento. Sin embargo, no pudieron decir si estos cambios impulsaron el envejecimiento o fueron una consecuencia de él.

No fue hasta el estudio actual que el equipo de Sinclair pudo desenredar la epigenética de los cambios genéticos y confirmar que un desglose en la información epigenética, de hecho, contribuye al envejecimiento en ratones.

ratones de hielo

El experimento principal del equipo involucró la creación de cortes temporales de curación rápida en el ADN de ratones de laboratorio.

Estas rupturas imitaron las rupturas continuas de bajo grado en los cromosomas que las células de los mamíferos experimentan todos los días en respuesta a cosas como la respiración, la exposición a la luz solar y los rayos cósmicos, y el contacto con ciertas sustancias químicas.

En el estudio, para probar si el envejecimiento resulta de este proceso, los investigadores aceleraron el número de descansos para simular la vida en avance rápido.

El equipo también se aseguró de que la mayoría de las rupturas no se produjeran dentro de las regiones codificantes del ADN de los ratones, los segmentos que forman los genes. Esto evitó que los genes de los animales desarrollaran mutaciones. En cambio, las rupturas alteraron la forma en que se pliega el ADN.

Sinclair y sus colegas llamaron a su sistema ICE, abreviatura de cambios inducibles en el epigenoma.

Al principio, los factores epigenéticos detuvieron su trabajo normal de regular los genes y se trasladaron a las rupturas del ADN para coordinar las reparaciones. Posteriormente, los factores regresaron a sus ubicaciones originales.

Pero con el paso del tiempo, las cosas cambiaron. Los investigadores notaron que estos factores se «distraían» y no volvían a casa después de reparar las roturas. El epigenoma se desorganizó y comenzó a perder su información original. La cromatina se condensó y se desenrolló en los patrones incorrectos, un sello distintivo del mal funcionamiento epigenético.

A medida que los ratones perdían su función epigenética juvenil, comenzaron a verse y actuar como si fueran viejos. Los investigadores vieron un aumento en los biomarcadores que indican el envejecimiento. Las células perdieron sus identidades como, por ejemplo, células musculares o de la piel. La función del tejido vaciló. Los órganos fallaron.

El equipo usó una herramienta reciente desarrollada por el laboratorio de Sinclair para medir la edad de los ratones, no cronológicamente, en días o meses, sino «biológicamente», en función de cuántos sitios del genoma perdieron los grupos metilo que normalmente se les unían. En comparación con los ratones no tratados nacidos al mismo tiempo, los ratones ICE habían envejecido significativamente más.

joven otra vez

Luego, los investigadores les dieron a los ratones una terapia génica que revirtió los cambios epigenéticos que habían causado.

«Es como reiniciar una computadora que funciona mal», dijo Sinclair.

La terapia entregó un trío de genes, Oct4, Sox2 y Klf4, llamados juntos OSK, que están activos en las células madre y pueden ayudar a rebobinar las células maduras a un estado anterior. (El laboratorio de Sinclair usó este cóctel para restaurar la vista en ratones ciegos en 2020).

Los órganos y tejidos de los ratones ICE recuperaron un estado juvenil.

La terapia «puso en marcha un programa epigenético que llevó a las células a restaurar la información epigenética que tenían cuando eran jóvenes», dijo Sinclair. «Es un reinicio permanente».

Cómo exactamente el tratamiento OSK logró eso sigue sin estar claro.

En esta etapa, Sinclair dice que el descubrimiento respalda la hipótesis de que las células de los mamíferos mantienen una especie de copia de seguridad del software epigenético que, cuando se accede, puede permitir que una célula envejecida y revuelta epigenéticamente se reinicie a un estado saludable y juvenil.

Por ahora, los extensos experimentos llevaron al equipo a concluir que «al manipular el epigenoma, el envejecimiento puede avanzar y retroceder», dijo Yang.

De aquí

El método ICE ofrece a los investigadores una nueva forma de explorar el papel de la epigenética en el envejecimiento y otros procesos biológicos.

Debido a que los signos de envejecimiento se desarrollaron en los ratones ICE después de solo seis meses en lugar de hacia el final del promedio de vida de los ratones de dos años y medio, el enfoque también ahorra tiempo y dinero a los investigadores que estudian el envejecimiento.

Los investigadores también pueden mirar más allá de la terapia génica OSK al explorar cómo se puede restaurar la información epigenética perdida en organismos envejecidos.

«Hay otras formas de manipular el epigenoma, como medicamentos y sustancias químicas de moléculas pequeñas que inducen un estrés suave», dijo Yang. «Este trabajo abre una puerta para aplicar esos otros métodos para rejuvenecer células y tejidos».

Sinclair espera que el trabajo inspire a otros científicos a estudiar cómo controlar el envejecimiento para prevenir y eliminar las enfermedades y afecciones relacionadas con la edad en los humanos, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, la neurodegeneración y la fragilidad.

«Todas estas son manifestaciones del envejecimiento que hemos estado tratando de tratar con medicamentos cuando surgen, que es casi demasiado tarde», dijo.

El objetivo sería abordar las causas fundamentales del envejecimiento para extender la duración de la salud humana: la cantidad de años que una persona permanece no solo viva sino sana.

Las aplicaciones médicas están muy lejos y requerirán extensos experimentos en múltiples modelos celulares y animales. Pero, dijo Sinclair, los científicos deberían pensar en grande y seguir intentándolo para lograr esos sueños.

«Estamos hablando de tomar a alguien que es viejo o está enfermo y hacer que todo su cuerpo o un órgano específico vuelva a ser joven, para que la enfermedad desaparezca», dijo. «Es una gran idea. No es la forma en que solemos hacer medicina».