La neurexina controla las células granulares del cerebelo y ofrece información sobre los mecanismos del autismo y la esquizofrenia

La neurexina, asociada con trastornos del neurodesarrollo, es una molécula esencial para la supervivencia de las células nerviosas llamadas células granulares del cerebelo en el cerebelo. Un nuevo estudio reveló que la neurexina regula la supervivencia de las células granulares del cerebelo independientemente de las sinapsis, que conectan las células nerviosas. Neurexin organiza la maquinaria secretora autocrina de la neurotrofina esencial para la supervivencia de las células granulares del cerebelo y este estudio dilucida el mecanismo de formación del circuito neural para futuras investigaciones relacionadas con trastornos del neurodesarrollo como el autismo y la esquizofrenia.

Un grupo de investigación dirigido por el profesor asociado Takeshi Uemura y el profesor Katsuhiko Tabuchi de la Universidad de Shinshu ha aclarado un nuevo mecanismo molecular que controla la supervivencia de las células nerviosas cerebrales. La neurexina, una molécula de adhesión celular en el terminal presináptico asociada con trastornos del neurodesarrollo, induce la sinaptogénesis al unirse a la molécula de adhesión celular en el terminal sináptico postsináptico. Es una proteína transmembrana única y hay tres genes (neurexinas 1, 2, 3) en los mamíferos. La neurexina localizada en el terminal presináptico interactúa con moléculas de adhesión celular como Cbln1-GluD2 y la neuroligina localizada en el terminal postsináptico para inducir la formación de sinapsis. Las sinapsis transmiten información entre las células nerviosas. En las sinapsis excitatorias, los axones de las células nerviosas (terminales presinápticos) se forman en el sitio de entrada a las espinas en las dendritas de las células postsinápticas. Se cree que un trastorno de esta formación está implicado en el desarrollo de la esquizofrenia y el autismo.

El grupo de investigación del profesor asociado Uemura y el profesor Tabuchi analizó la función de la neurexina en las células granulares del cerebelo utilizando ratones modificados genéticamente. Hay cuatro tipos de factores neurotróficos, que son proteínas secretoras, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro. El factor neurotrófico derivado del cerebro liberado extracelularmente está involucrado en la supervivencia y diferenciación de las células nerviosas y la regulación de la función sináptica al unirse a su receptor de alta afinidad TrkB. También se cree que esto está asociado con trastornos neuropsiquiátricos como la depresión y la esquizofrenia.

El grupo encontró que este mecanismo juega un papel esencial en la supervivencia de las células granulares del cerebelo, que son células nerviosas que existen en la corteza cerebelosa. Las fibras paralelas, que son los axones de las células granulares del cerebelo, forman sinapsis excitatorias en las dendritas distales de las células de Purkinje del cerebelo. Se espera que los resultados de esta investigación sean útiles para dilucidar el mecanismo de formación de circuitos neuronales en el cerebro y para futuras investigaciones relacionadas con trastornos del neurodesarrollo como el autismo. Los resultados de esta investigación fueron publicados en la versión en línea de la revista Informes de celda el 5 de abril de 2022.

Las conexiones sinápticas entre las células nerviosas son uno de los pasos clave en la formación y desarrollo del cerebro. Se sabe que la sinaptogénesis es inducida por la unión de moléculas de adhesión celular llamadas organizadores de sinapsis presentes en las terminales de los axones y las dendritas. Las neurexinas son los principales organizadores sinápticos presentes en los axones nerviosos. Hasta ahora, según la investigación del grupo del profesor asociado Uemura, en el cerebelo, las neurexinas en los axones (fibras paralelas) de las células granulares del cerebelo forman un complejo con Cbln1-GluD2 para inducir y mantener la sinapsis de fibras paralelas-células de Purkinje. Aunque se demostró que se inducía la formación sináptica, los detalles del papel fisiológico de las neurexinas en las células granulares del cerebelo no se entendieron bien.

En los mamíferos, la neurexina tiene tres genes (neurexina 1, 2, 3). Para aclarar el papel de la neurexina en las células granulares del cerebelo, el grupo generó un ratón genéticamente modificado que elimina simultáneamente los tres genes de la neurexina específicamente para las células granulares del cerebelo utilizando el sistema Cre-loxP recombinante. El sistema Cre-loxP es donde la recombinasa Cre es una enzima derivada de un bacteriófago que reconoce una secuencia de ADN de 34 pares de bases y provoca la recombinación de ADN entre dos loxP. Cuando una región de un gen arbitrario se intercala entre dos secuencias loxP y se permite que actúe la recombinasa Cre, la secuencia de ADN entre loxP se escinde, lo que provoca la eliminación del gen.

Al cruzar un ratón que expresa la recombinasa Cre específicamente en las células granulares del cerebelo con un ratón en el que tres genes de neurexina se intercalan entre las secuencias loxP, todos los genes de la neurexina 1, 2 y 3 se eliminaron específicamente en las células granulares del cerebelo. En este ratón genéticamente modificado, el cerebelo se atrofió debido a la muerte celular de las células granulares del cerebelo con el desarrollo, y se encontró que la neurexina es una molécula esencial para la supervivencia de las células granulares del cerebelo (Fig. 1). El requerimiento de neurexina para la supervivencia celular también se reprodujo en células granulares de cerebelo cultivadas. En células granulares de cerebelo cultivadas deficientes en neurexina, se redujo la entrada de calcio inducida por el potencial de acción en los axones y se redujo la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro. También se encontró que la muerte celular mejoró al agregar el factor neurotrófico derivado del cerebro. Aunque las células granulares del cerebelo cultivadas rara vez forman sinapsis, se sabe que hay varicosidad en el axón y que tiene una estructura similar a un terminal presináptico que contiene muchas vesículas sinápticas. Se encontró que la deficiencia de neurexina no crea correctamente esta estructura similar a un terminal presináptico. Esto indica que la neurexina juega un papel importante en la organización del mecanismo de liberación del factor neurotrófico de los axones, que es esencial para la supervivencia de las células granulares del cerebelo independientemente de las sinapsis (Fig. 2).

Con este estudio, el grupo de investigación del profesor asociado Uemura y el profesor Tabuchi aclaró el principio básico de la formación de redes neuronales cerebrales mediante la aclaración de la función de las moléculas de adhesión celular entre las sinapsis. Al aclarar el papel de la neurexina en las células granulares del cerebelo, se avanzó aún más en la comprensión del principio básico. Se ha informado que la neurexina está asociada con trastornos del neurodesarrollo como el autismo, y los resultados de este estudio serán útiles para dilucidar el mecanismo de formación de circuitos neuronales y futuras investigaciones relacionadas con trastornos del neurodesarrollo como el autismo, el síndrome de Tourette y la esquizofrenia.

Proporcionado por la Universidad de Shinshu