Las personas que viven con diabetes tipo 1 deben seguir cuidadosamente los regímenes de insulina prescritos todos los días, recibiendo inyecciones de la hormona mediante jeringa, bomba de insulina o algún otro dispositivo. Y sin tratamientos viables a largo plazo, este curso de tratamiento es una sentencia de por vida.
Los islotes pancreáticos controlan la producción de insulina cuando cambian los niveles de azúcar en la sangre y, en la diabetes tipo 1, el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye las células productoras de insulina. El trasplante de islotes ha surgido en las últimas décadas como una posible cura para la diabetes tipo 1. Con islotes sanos trasplantados, es posible que los pacientes con diabetes tipo 1 ya no necesiten inyecciones de insulina, pero los esfuerzos de trasplante han enfrentado contratiempos a medida que el sistema inmunitario continúa rechazando eventualmente nuevos islotes. Los fármacos inmunosupresores actuales ofrecen una protección inadecuada para las células y tejidos trasplantados y están plagados de efectos secundarios indeseables.
Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad Northwestern ha descubierto una técnica para ayudar a que la inmunomodulación sea más efectiva. El método utiliza nanoportadores para rediseñar la rapamicina inmunosupresora de uso común. Utilizando estos nanoportadores cargados de rapamicina, los investigadores generaron una nueva forma de inmunosupresión capaz de dirigirse a células específicas relacionadas con el trasplante sin suprimir respuestas inmunitarias más amplias.
El artículo se publicó hoy (17 de enero) en la revista Nature Nanotechnology. El equipo de Northwestern está dirigido por Evan Scott, profesor Kay Davis y profesor asociado de ingeniería biomédica en la Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern y microbiología-inmunología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad de Northwestern, y Guillermo Ameer, profesor de Ingeniería Biomédica Daniel Hale Williams. en McCormick y Cirugía en Feinberg. Ameer también se desempeña como director del Centro de Ingeniería Regenerativa Avanzada (CARE).
Especificando el ataque del cuerpo
Ameer ha estado trabajando para mejorar los resultados del trasplante de islotes al proporcionar a los islotes un entorno diseñado, utilizando biomateriales para optimizar su supervivencia y función. Sin embargo, los problemas asociados con la inmunosupresión sistémica tradicional siguen siendo una barrera para el manejo clínico de los pacientes y también deben abordarse para tener un verdadero impacto en su atención, dijo Ameer.
«Esta fue una oportunidad para asociarnos con Evan Scott, un líder en inmunoingeniería, y participar en una colaboración de investigación de convergencia que fue bien ejecutada con gran atención a los detalles por parte de Jacqueline Burke, becaria de investigación de posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias», dijo Ameer.
La rapamicina está bien estudiada y se usa comúnmente para suprimir las respuestas inmunitarias durante otros tipos de tratamientos y trasplantes, destaca por su amplia gama de efectos en muchos tipos de células en todo el cuerpo. Normalmente administrada por vía oral, la dosis de rapamicina debe controlarse cuidadosamente para evitar efectos tóxicos. Sin embargo, en dosis más bajas tiene poca eficacia en casos como el trasplante de islotes.
Scott, también miembro de CARE, dijo que quería ver cómo se podía mejorar el fármaco poniéndolo en una nanopartícula y «controlando a dónde va dentro del cuerpo».
«Para evitar los amplios efectos de la rapamicina durante el tratamiento, el fármaco normalmente se administra en dosis bajas ya través de vías específicas de administración, principalmente por vía oral», dijo Scott. «Pero en el caso de un trasplante, debe administrar suficiente rapamicina para suprimir sistémicamente las células T, lo que puede tener efectos secundarios significativos como pérdida de cabello, llagas en la boca y un sistema inmunitario debilitado en general».
Después de un trasplante, las células inmunitarias, llamadas células T, rechazarán las células y los tejidos extraños recién introducidos. Los inmunosupresores se usan para inhibir este efecto, pero también pueden afectar la capacidad del cuerpo para combatir otras infecciones al bloquear las células T en todo el cuerpo. Pero el equipo formuló la mezcla de nanotransportador y fármaco para que tuviera un efecto más específico. En lugar de modular directamente las células T, el objetivo terapéutico más común de la rapamicina, la nanopartícula se diseñaría para apuntar y modificar las células presentadoras de antígenos (APC) que permiten una inmunosupresión más dirigida y controlada.
El uso de nanopartículas también permitió al equipo administrar rapamicina a través de una inyección subcutánea, que descubrieron que utiliza una vía metabólica diferente para evitar la pérdida extensa de fármacos que se produce en el hígado después de la administración oral. Esta vía de administración requiere significativamente menos rapamicina para ser eficaz, aproximadamente la mitad de la dosis estándar.
«Nos preguntamos, ¿se puede rediseñar la rapamicina para evitar la supresión no específica de las células T y, en cambio, estimular una vía tolerogénica al administrar el fármaco a diferentes tipos de células inmunitarias?» dijo Scott. «Al cambiar los tipos de células a los que se dirigen, en realidad cambiamos la forma en que se logró la inmunosupresión».
Un ‘sueño imposible’ hecho realidad en la investigación de la diabetes
El equipo probó la hipótesis en ratones, introduciendo diabetes a la población antes de tratarlos con una combinación de trasplante de islotes y rapamicina, administrada a través del régimen oral estándar de Rapamune® y su formulación de nanoportadores. Comenzando el día antes del trasplante, los ratones recibieron inyecciones del fármaco alterado y las inyecciones continuaron cada tres días durante dos semanas.
El equipo observó efectos secundarios mínimos en los ratones y descubrió que la diabetes se erradicó durante la prueba de 100 días; pero el tratamiento debe durar la vida útil del trasplante. El equipo también demostró que la población de ratones tratados con el fármaco administrado con nanopartículas tuvo una «respuesta inmunitaria robusta» en comparación con los ratones que recibieron tratamientos estándar del fármaco.
El concepto de mejorar y controlar los efectos secundarios de los medicamentos a través de la nanoentrega no es nuevo, dijo Scott. «Pero aquí no estamos mejorando un efecto, lo estamos cambiando: al reutilizar la ruta bioquímica de un fármaco, en este caso, la inhibición de mTOR por la rapamicina, estamos generando una respuesta celular totalmente diferente».
El descubrimiento del equipo podría tener implicaciones de largo alcance. «Este enfoque se puede aplicar a otros tejidos y órganos trasplantados, abriendo nuevas áreas de investigación y opciones para los pacientes», dijo Ameer. «Ahora estamos trabajando para llevar estos emocionantes resultados un paso más cerca del uso clínico».
Jacqueline Burke, la primera autora del estudio y becaria de investigación graduada de la Fundación Nacional de Ciencias e investigadora que trabaja con Scott y Ameer en CARE, dijo que apenas podía creer sus lecturas cuando vio que el azúcar en la sangre de los ratones se desplomaba de niveles altamente diabéticos a un número par. . Siguió verificando dos veces para asegurarse de que no fuera una casualidad, pero vio que el número se mantuvo a lo largo de los meses.
La investigación llega cerca de casa
Para Burke, un candidato a doctorado que estudia ingeniería biomédica, la investigación está más cerca de casa. Burke es una de esas personas para quienes las inyecciones diarias son una parte bien conocida de su vida. Le diagnosticaron diabetes tipo 1 cuando tenía nueve años y durante mucho tiempo supo que quería contribuir de alguna manera al campo.
«En mi programa anterior, trabajé en la curación de heridas por úlceras del pie diabético, que son una complicación de la diabetes tipo 1», dijo Burke. «Como alguien que tiene 26 años, realmente nunca quiero llegar allí, así que sentí que una mejor estrategia sería centrarme en cómo podemos tratar la diabetes ahora de una manera más sucinta que imite las ocurrencias naturales del páncreas en un no diabético persona.»
El equipo de investigación de Northwestern ha estado trabajando en experimentos y publicando estudios sobre el trasplante de islotes durante tres años, y tanto Burke como Scott dicen que el trabajo que acaban de publicar podría haberse dividido en dos o tres artículos. Lo que han publicado ahora, sin embargo, lo consideran un gran avance y dicen que podría tener importantes implicaciones en el futuro de la investigación de la diabetes.
Scott ha comenzado el proceso de patentar el método y colaborar con socios industriales para finalmente pasarlo a la etapa de ensayos clínicos. La comercialización de su trabajo abordaría los problemas restantes que han surgido para las nuevas tecnologías, como los islotes pancreáticos derivados de células madre de Vertex para el tratamiento de la diabetes.
