La menopausia temprana, el inicio tardío de la terapia hormonal puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer

Las mujeres son más propensas que los hombres a desarrollar la enfermedad de Alzheimer (AD), y las mujeres constituyen dos tercios de la población que vive con AD. Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de Mass General Brigham, arroja luz sobre la relación entre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y la edad de la menopausia y el uso de la terapia hormonal (TH). Los resultados, publicados en JAMA Neurologíaindican que la edad temprana de la menopausia puede ser un factor de riesgo para la demencia por enfermedad de Alzheimer, pero que las mujeres a las que se les prescribió TH alrededor de la edad de inicio de la menopausia no mostraron un mayor riesgo.

«La TH es la forma más confiable de mejorar los síntomas severos de la menopausia, pero en las últimas décadas ha habido una falta de claridad sobre cómo la TH afecta el cerebro», dijo la autora correspondiente Rachel Buckley, Ph.D., del Departamento de Neurología en el Hospital General de Massachusetts (MGH), miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham.

«Encontramos que los niveles más altos de tau, una proteína involucrada en la enfermedad de Alzheimer, solo se observaron en usuarias de terapia hormonal que informaron un largo retraso entre la edad de inicio de la menopausia y el inicio de la terapia hormonal. La idea de que la deposición de tau puede ser la base de la asociación entre la intervención tardía de la terapia hormonal y la demencia de la enfermedad de Alzheimer fue un gran hallazgo, algo que no se había visto antes».

La menopausia prematura, definida como la menopausia que ocurre espontáneamente antes de los 40 años o debido a una intervención quirúrgica antes de los 45 años, se ha asociado con un mayor riesgo de demencia EA. La TH mejora muchos síntomas graves relacionados con la menopausia y se ha planteado la hipótesis de que también previene el deterioro cognitivo.

Sin embargo, hace dos décadas, el estudio seminal Women’s Health Initiative (WHI) encontró que el uso de TH se asoció con una incidencia casi dos veces mayor de demencia en comparación con un placebo entre mujeres de 65 años o más, posiblemente debido al inicio de la TH muchos años después del inicio de la menopausia. Para comprender mejor estos hallazgos, Buckley y sus colegas utilizaron neuroimágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) para estudiar cómo la presencia de dos proteínas involucradas en la demencia por enfermedad de Alzheimer, β-amiloide y tau, se relacionan con la edad de la menopausia y el uso de TH.

Mientras que estudios anteriores examinaron los síntomas del deterioro cognitivo en mujeres menopáusicas, pocas investigaciones analizaron los factores biológicos que subyacen a estos cambios, que pueden estar en juego para determinar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.

«Cuando se trata de la terapia hormonal, el tiempo lo es todo», dijo la coautora JoAnn Manson, MD, MPH, DrPH, una de las principales investigadoras de la WHI y jefa de la División de Medicina Preventiva del Brigham and Women’s Hospital, una fundación miembro del sistema de atención médica de Mass General Brigham. «Nuestros hallazgos anteriores del WHI sugirieron que comenzar la TH temprano en la menopausia, en lugar de un inicio tardío, brinda mejores resultados para la enfermedad cardíaca, la función cognitiva y la mortalidad por todas las causas, y este estudio sugiere que lo mismo es cierto para la deposición de tau».

Los investigadores utilizaron datos del Registro de Wisconsin para la Prevención del Alzheimer (WRAP, por sus siglas en inglés), uno de los pocos estudios longitudinales sobre la demencia por enfermedad de Alzheimer que incluye información detallada sobre la menopausia y el uso de TH, así como neuroimágenes PET. Analizaron las tomografías PET de 292 adultos sin problemas cognitivos para determinar los niveles de amiloide y tau en siete regiones del cerebro. Tau, que se sabe que está presente en mayores cantidades en las mujeres en comparación con los hombres en estas regiones del cerebro, fue el foco principal de la investigación, ya que su presencia puede ofrecer información sobre los aspectos específicos del sexo de la demencia por EA y los riesgos posteriores a la misma. las mujeres menopáusicas pueden experimentar, incluso antes de que comiencen a mostrar síntomas de deterioro cognitivo.

Como era de esperar, las mujeres tenían mayores niveles de tau en comparación con los hombres de la misma edad, especialmente en los casos en que también tenían β-amiloide elevada. Pero los investigadores también encontraron que la asociación entre los niveles anormales de β-amiloide y tau era mucho más fuerte en las mujeres que tenían un inicio más temprano de la menopausia, incluso después de ajustar las causas conocidas de la menopausia prematura, como fumar y la ovariectomía, e incluso los factores de riesgo genéticos para demencia EA. En particular, los niveles de tau eran altos en las regiones temporal inferior y entorrinal, que se encuentran cerca del centro de la memoria del cerebro y se sabe que están involucradas en la progresión de la demencia por EA.

Dado que muchas mujeres que pasan por una menopausia prematura usan TH, los investigadores examinaron si el uso de TH estaba asociado con β-amiloide y tau. Si bien confirmaron esta asociación, observaron que el inicio tardío de la TH (cinco años o más después de la menopausia) impulsó esta relación. Muchas mujeres en el grupo de inicio tardío de TH comenzaron cerca de una década después de la menopausia.

En el futuro, los investigadores continúan estudiando los factores de riesgo específicos del sexo para la demencia AD mediante el análisis de firmas biológicas, incluidas las hormonas sexuales, en el plasma sanguíneo y en el cromosoma X. También continúan participando en los esfuerzos para comprender el papel único que desempeña tau en las mujeres en comparación con los hombres, su impacto en el cerebro y por qué la menopausia más temprana y el inicio tardío de la TH pueden estar asociados con un aumento de tau, incluso en mujeres sin problemas cognitivos.

«Hasta el 10 % de las mujeres experimentan una menopausia prematura o temprana, y nuestros hallazgos sugieren que una edad más temprana en la menopausia puede ser un factor de riesgo para la demencia por enfermedad de Alzheimer», dijo la primera autora Gillian Coughlan, Ph.D., del Departamento de Neurología del MGH. «La terapia hormonal puede tener efectos negativos sobre la cognición, pero solo si se inicia varios años después de la menopausia. Estos hallazgos observacionales respaldan las pautas clínicas que establecen que la terapia hormonal debe administrarse cerca del inicio de la menopausia, pero no varios años después».