El sistema inmunológico humano se parece mucho al juego de mesa Mouse Trap: es un sistema de Rube Goldberg de partes que interactúan. Solo que en lugar de que una bola que cae haga que un pequeño buzo salte a una bañera, lo que, a su vez, hace saltar una trampa sobre algunos ratones de plástico, las proteínas activan otras proteínas para activar las células inmunitarias y dirigirlas hacia los gérmenes. Pero si esas proteínas dirigen por error a las células inmunitarias hacia el tejido sano, pueden surgir enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, que ataca a las neuronas.
Un nuevo estudio dirigido por Kelly Monaghan, investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de West Virginia, sugiere que parte del sistema inmunitario «Rube Goldberg» se muestra prometedor como un objetivo potencial para las terapias de la EM.
«Cada vez que tiene algún tipo de problema con el sistema nervioso central, debe seguir una serie de pasos para que las células ingresen al cerebro o la médula espinal», dijo Monaghan, candidato a doctorado en el Departamento de Microbiología, Inmunología y Biología Celular. «Obtener una mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos asociados con la EM puede ayudar a informar nuevas terapias».
Sus hallazgos aparecieron en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Su estudio, financiado por los Institutos Nacionales de la Salud, se centró en STAT5, una de las muchas proteínas que circulan en el cuerpo y que pueden metafóricamente activar o desactivar los genes.
«STAT5 es un factor de transcripción», dijo Monaghan. «Es un miembro de la familia de proteínas STAT y tiene muchas funciones diferentes en la proliferación celular y la inflamación. Es importante destacar que las proteínas STAT5 deben formar dímeros para regular la expresión génica. La interacción de dos dímeros da como resultado la formación de tetrámeros, que regular un conjunto independiente de genes diana».
Monaghan y sus colegas querían saber si los tetrámeros STAT5 desempeñaban un papel en la señalización de los glóbulos blancos para interactuar y moverse a través de las meninges. Si jugaron tal papel, los investigadores querían aprender más al respecto.
«Las meninges, si no lo saben, son una serie de tres membranas que rodean el sistema nervioso central», dijo. «Actúan como una especie de punto de control, por así decirlo, para regular la migración de células hacia el cerebro o la médula espinal».
La infiltración de células inmunes en las meninges es un sello distintivo de la esclerosis múltiple.
En particular, Monaghan quería investigar la cadena molecular de eventos que podrían causar que los tetrámeros STAT5 ordenen a otra proteína, llamada CCL17, que le diga a las células T, un tipo de glóbulo blanco, que ataquen el sistema nervioso central a través de «fuego amigo».
Monaghan y su equipo utilizaron dos grupos de ratones para explorar este tema. El primer grupo había sido modificado genéticamente para que sus proteínas tetrámeras STAT5 no pudieran reorganizarse de manera que desencadenaran la respuesta problemática CCL17. El segundo grupo era genéticamente normal.
Los investigadores inyectaron a ambos grupos de ratones con células T reactivas a la mielina para inducir una forma experimental de EM llamada encefalomielitis autoinmune experimental o EAE.
En respuesta, los ratones genéticamente normales desarrollaron EAE de forma convencional, pero los ratones genéticamente modificados no. Interrumpir su «reacción en cadena» de tetrámero STAT5 los protegió contra la enfermedad.
«No se eliminó por completo, pero se redujo significativamente en gravedad», dijo Monaghan. «Fue bastante convincente que desarrollaron una enfermedad menos grave, lo que sugiere que CCL17 es la proteína patógena que actúa aguas abajo de los tetrámeros STAT5».
Los ratones genéticamente modificados no solo mostraron una parálisis más leve y tardía, sino que un examen posterior de sus médulas espinales reveló nervios más sanos que eran mejores para transducir señales.
«La EM es muy complicada», dijo Monaghan. «Descubrimos que las complejas interacciones inmunitarias entre las células son realmente lo que contribuye a la dificultad para comprender esta enfermedad».
Información como la obtenida de este estudio puede apuntar a futuros tratamientos para la EM, una afección que padecen más de 2,3 millones de personas en todo el mundo, según la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple.
«Los pacientes diagnosticados con EM sufren durante toda su vida y, lamentablemente, sus síntomas clínicos empeoran cuando la enfermedad progresa», dijo Edwin Wan, mentor de Monaghan y profesor asistente en el Departamento de Microbiología, Inmunología y Biología Celular. «Los medicamentos actuales para los tratamientos de la EM son bastante efectivos para reducir la tasa de recaída, pero no pueden detener la progresión de la enfermedad. El cuello de botella para desarrollar medicamentos más efectivos es que no tenemos una imagen completa sobre cómo se inicia y progresa la enfermedad».
Los hallazgos del estudio ayudan a completar esa imagen, acercando los tratamientos hipotéticos de la EM a la realidad.
«Creo que estos hallazgos también pueden tener implicaciones más amplias para otras enfermedades autoinmunes», dijo Monaghan, «porque puede haber varias otras enfermedades autoinmunes que están reguladas por los tetrámeros STAT5 y la vía de señalización posterior, lo cual es bastante emocionante».
La investigación informada en esta publicación fue financiada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud con el número de concesión P20GM109098. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los NIH.
