La investigación ilumina una estrategia terapéutica para inducir la muerte de las células cancerosas

El cáncer es una enfermedad impulsada por mutaciones genéticas. Estos genes mutados en el cáncer se dividen en dos categorías principales: supresores de tumores y oncogenes. Las mutaciones en los genes supresores de tumores pueden permitir que los tumores crezcan sin control, un caso sin frenos, mientras que las mutaciones en los oncogenes pueden activar la proliferación celular, empujando el acelerador hasta el fondo.

Los investigadores que estudian las mutaciones en los genes supresores de tumores se han centrado significativamente en p53, el gen supresor de tumores mutado con mayor frecuencia en cánceres humanos. Durante las últimas dos décadas, se ha dedicado mucho esfuerzo al diseño de terapias dirigidas biológicamente que activan específicamente p53.

Sin embargo, aunque la investigación ha demostrado que estas terapias son efectivas para inducir la actividad de p53, generalmente no pueden matar las células cancerosas. Como se observó con otras terapias dirigidas biológicamente, se ha demostrado que la activación de p53 detiene el crecimiento del tumor durante un período de tiempo, pero las células finalmente mutan y se vuelven resistentes al tratamiento.

Nueva investigación por científicos del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado ilumina los mecanismos en funcionamiento que evitan que la activación de p53 desencadene la muerte efectiva de células cancerosas. Muestran que la inhibición de dos represores distintos de p53 puede provocar la muerte de células cancerosas a través de la activación de una red de genes complementarios conocida como Respuesta Integrada al Estrés.

«Cuando bloqueas tanto el principal represor de p53, conocido como MDM2, como su represor menor, conocido como PPM1D, p53 funciona mucho mejor en términos de inducir la muerte de células cancerosas, y esta actividad de eliminación mejorada requiere la respuesta integrada al estrés», explica Joaquín Espinosa, Ph.D., profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de CU, director del Instituto Linda Crnic para el síndrome de Down y autor principal del estudio. «Este es un paso importante para hacer que las terapias dirigidas biológicamente basadas en p53 sean más efectivas».

Inducir la muerte de las células cancerosas

Este desarrollo es un hito importante en casi dos décadas de investigación realizada por Zdenek Andrysik, Ph.D., profesor asistente de investigación de farmacología en la Facultad de Medicina de CU, y otros miembros del laboratorio de Espinosa. Su investigación y otras han trabajado para comprender el papel de MDM2 y PPM1D, dos proteínas que reprimen p53 dentro de las células tumorales, y los mecanismos por los cuales su inhibición conduce a la muerte de las células cancerosas.

“Ya se estableció que MDM2 es un represor mayor y PPM1D uno menor”, ​​explica Espinosa. «Durante mucho tiempo, la esperanza era que bastaría con inhibir solo el principal represor. Se invirtió mucho esfuerzo en desarrollar pequeñas moléculas que bloquean MDM2, se gastaron millones de dólares, pero estos medicamentos tuvieron un desempeño deficiente en los ensayos clínicos».

Luego, los investigadores recurrieron a represores menores, incluido PPM1D. «Se sabe mucho menos sobre PPM1D y otros represores menores de p53», dice Andrysik, «pero pronto quedó claro que si inhibe tanto MDM2 como PPM1D, p53 puede inducir efectivamente la muerte de células cancerosas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes que impulsan esta sinergia eran desconocidos».

Entendiendo los mecanismos

Espinosa y Andrysik han podido demostrar que la inhibición de MDM2 y PPM1D activa la Respuesta Integrada al Estrés, que es una vía de señalización que estimula una proteína llamada ATF4. Además, demostraron que ATF4 se asocia con p53, trabajando juntos para causar la muerte de las células cancerosas.

Inhibir MDM2 y PPM1D y, por lo tanto, permitir que p53 se asocie con ATF4 para matar las células cancerosas, se ha mostrado prometedor para múltiples tipos de cáncer en el laboratorio, dice Andrysik. Este conocimiento mecanicista reveló rápidamente estrategias farmacológicas adicionales para inducir la muerte de las células cancerosas.

Por ejemplo, Andrysik y Espinosa reutilizaron el medicamento Nelfinavir, que originalmente fue aprobado como terapia contra el VIH. “Ahora sabemos que Nelfinavir activa la Respuesta Integrada al Estrés, convirtiéndose así en una gran combinación con los inhibidores de MDM2”, dice Espinosa.

Andrysik y Espinosa continúan su investigación para comprender más sobre los mecanismos de la respuesta sinérgica que ocurre cuando se inhiben MDM2 y PPM1D y se activa p53. «Nuestros datos indican que las células cancerosas son particularmente vulnerables a esta doble activación de p53 y la respuesta integrada al estrés, lo que puede ofrecer una ventana terapéutica en la clínica, evitando que las células normales sufran los efectos mortales de p53», dice Andrysik.

Espinosa agrega que «un santo grial de la investigación del cáncer ha sido la restauración de la actividad de p53 para inducir la regresión del tumor. Durante los últimos 20 o 30 años, se han dedicado muchos esfuerzos de investigación a encontrar soluciones más elegantes para la quimioterapia o la radiación de acción amplia. A medida que aprendemos más sobre los genes y las proteínas mutadas en el cáncer, somos más capaces de ver cuándo fallan los frenos y restaurarlos, o cuándo el pedal del acelerador está hasta el fondo y levantarlo con inhibidores específicos».