La investigación de la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer conduce a un descubrimiento crítico

No es frecuente que un ensayo clínico fallido conduzca a un avance científico.

Cuando los pacientes en el Reino Unido comenzaron a mostrar efectos secundarios adversos durante un ensayo de inmunoterapia contra el cáncer, los investigadores del Centro de Inmunoterapia contra el Cáncer del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) y la Universidad de Liverpool revisaron los datos y trabajaron con muestras de pacientes para ver qué salió mal.

Sus hallazgos, publicados recientemente en Naturalezaproporcionan pistas críticas sobre por qué muchas inmunoterapias desencadenan efectos secundarios peligrosos y apuntan a una mejor estrategia para tratar pacientes con tumores sólidos.

«Este trabajo muestra la importancia de aprender de los ensayos clínicos en etapas tempranas», dice el profesor Pandurangan Vijayanand, MD, Ph.D., del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), quien codirigió la nueva investigación con Christian H. Ottensmeier, MD, Ph.D., FRCP, profesor de la Universidad de Liverpool, The Clatterbridge Cancer Center NHS Foundation Trust, y profesor adjunto en LJI.

Éxito limitado con inmunoterapias

Tanto Vijayanand como Ottensmeier son médicos científicos, y Ottensmeier es un oncólogo adjunto que trata a pacientes con tumores sólidos. Tan solo en la última década, ha visto prosperar a más y más pacientes gracias a los avances en las inmunoterapias, que trabajan con el sistema inmunitario para matar el cáncer.

«En el mundo de la oncología, la inmunoterapia ha revolucionado la forma en que pensamos sobre el tratamiento», dice Ottensmeier. «Podemos administrar inmunoterapias a pacientes incluso con enfermedad metastásica y en expansión, y luego, solo tres años después, despedirnos y decirles que su cáncer está curado. Este es un cambio asombroso».

Desafortunadamente, solo alrededor del 20 al 30 por ciento de los pacientes con cáncer sólido que reciben inmunoterapias entran en remisión a largo plazo. Algunas personas no ven cambios después de la inmunoterapia, pero otras desarrollan problemas graves en los pulmones, los intestinos e incluso la piel durante el tratamiento. Estos efectos secundarios pueden ser debilitantes, incluso mortales, y estos pacientes se ven obligados a dejar de recibir la inmunoterapia.

Lecciones importantes de un ensayo clínico

Los investigadores de LJI y la Universidad de Liverpool trabajaron con muestras de un ensayo clínico reciente en el Reino Unido para pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes recibieron una inmunoterapia oral contra el cáncer llamada inhibidor de PI3Kδ. En ese momento, los inhibidores de PI3Kδ habían demostrado su eficacia para los linfomas de células B, pero aún no se habían probado en tumores sólidos.

Los inhibidores de PI3Kδ son nuevos en la escena de la inmunoterapia contra el cáncer, pero son prometedores por su capacidad para inhibir las células T «reguladoras» (Tregs). Las Treg normalmente intentan evitar que otras células T, llamadas células T efectoras, se dirijan a los propios tejidos del cuerpo. Los oncólogos inhiben las células Treg dentro de los tumores para que las células T efectoras puedan liberarse y generar células T CD8+ que eliminan el cáncer.

«Tener una tableta oral que pueda quitar los frenos, las Tregs, puede ser una gran ventaja para los oncólogos», dice Vijayanand.

Desafortunadamente, 12 de los 21 pacientes del ensayo tuvieron que suspender el tratamiento antes de tiempo porque desarrollaron inflamación en el colon, una afección llamada colitis. «Pensamos que este medicamento no sería tóxico, entonces, ¿por qué estaba sucediendo esto?» dice Vijayanand.

El instructor de LJI, Simon Eschweiler, Ph.D., encabezó el esfuerzo de volver atrás y ver exactamente cómo el tratamiento con inhibidores de PI3Kδ afectó a las células inmunitarias en estos pacientes. Usando la secuenciación genómica de una sola célula, demostró que en el proceso de aumentar las células T que combaten los tumores en los tumores, el inhibidor de PI3Kδ también bloqueaba un subconjunto específico de células Treg para que no protegiera el colon. Sin Tregs en el trabajo, las células T patógenas, llamadas células Th17 y Tc17, entraron y causaron inflamación y colitis.

Estaba claro que a los pacientes del ensayo de cáncer se les había administrado una dosis de inhibidor de PI3Kδ mayor de la que necesitaban, y la inmunoterapia había desequilibrado la delicada composición de las células inmunitarias en el intestino.

La vía que conduce a la toxicidad observada en el nuevo estudio puede ser ampliamente aplicable a otros órganos que albergan células Treg similares y a otras inmunoterapias dirigidas a las células Treg como anti-CTLA-4, dice Eschweiler.

Nueva estrategia de dosificación puede salvar vidas

El equipo descubrió que la dosificación intermitente podría ser una estrategia de tratamiento válida que combina una inmunidad antitumoral sostenida con una toxicidad reducida.

Los investigadores ahora están diseñando un ensayo clínico en humanos para probar la estrategia de dosificación intermitente en humanos.

«Esta investigación ilustra cómo puede pasar de un estudio clínico a un estudio con ratones para ver qué hay detrás de la toxicidad en estos pacientes», dice el profesor y director científico de LJI, Mitchell Kronenberg, Ph.D., cuyo laboratorio dirigió gran parte del trabajo del modelo de ratón. para el nuevo estudio.

¿Cómo explicar la falta de toxicidad en los ensayos de linfomas de células B? Eschweiler dice que los pacientes con linfoma en estudios previos habían recibido varias terapias previas que los llevaron a un estado inmunocomprometido general. Esto significa que los pacientes con linfoma no tenían el mismo tipo, o la misma magnitud, de respuesta inmunitaria tras la inhibición de PI3Kδ. Mientras tanto, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello no tenían tratamiento previo. Su sistema inmunológico no se vio comprometido, por lo que los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico fueron más rápidos y más pronunciados.

En general, el nuevo estudio muestra la importancia de estudiar no solo las terapias personalizadas, sino también las dosis y los horarios de las terapias personalizadas.

Como explica Ottensmeier, hace diez años los médicos solo tenían un tipo de inmunoterapia para ofrecer. O ayudó a un paciente o no lo hizo. Los médicos de hoy tienen una biblioteca de inmunoterapias en rápido crecimiento para elegir.

Vijayanand y Ottensmeier se encuentran entre los primeros investigadores en utilizar herramientas de secuenciación genómica de una sola célula para determinar qué combinaciones terapéuticas son más efectivas en pacientes individuales y el mejor cronograma para administrar estas terapias. en un 2021 Inmunología de la naturaleza estudio, la pareja mostró la importancia potencial de administrar inmunoterapias en una secuencia específica.

«Si diseña bien sus ensayos clínicos y aplica una genómica sofisticada, tiene mucho que aprender», dice Vijayanand. «Puedes averiguar qué está pasando y volver con los pacientes».

Su misión no sería posible sin un equipo internacional de colaboradores altamente capacitado. «Este estudio ha sido un extraordinario esfuerzo de colaboración», dice Ottensmeier. «Se necesitaron grupos de médicos oncólogos, cirujanos, enfermeras de investigación, nuestros pacientes y científicos, todos trabajando juntos en dos lados del estanque».

El artículo se titula «La inhibición intermitente de PI3Kδ sostiene la inmunidad antitumoral y frena las irAE».