En una primicia médica, una infusión del editor de genes CRISPR en la sangre de tres personas con una enfermedad genética rara está aliviando sus síntomas, informa una compañía de biotecnología. El tratamiento experimental aplastó una proteína del hígado que causa episodios dolorosos y potencialmente mortales de hinchazón en la garganta y las extremidades. A dos personas en el ensayo de la compañía les está yendo tan bien después de una sola inyección de CRISPR que ya no necesitan medicamentos para controlar su condición.
Los datos fueron reportados en un reunión hoy en Berlín sobre la enfermedad, llamada angioedema hereditario. El esfuerzo marca la segunda vez que la compañía, Intellia Therapeutics, utiliza la entrega in vivo de CRISPR para inactivar un gen directamente dentro del cuerpo de una persona. Pero los resultados más recientes reflejan el primer informe de los beneficios clínicos asociados con la inyección de la herramienta, que puede cortar o reemplazar fragmentos específicos de ADN, dice John Leonard, presidente y director ejecutivo de Intellia.
Los datos clínicos son «impresionantes» y «un logro importante para el campo», dice Fyodor Urnov, investigador de CRISPR en la Universidad de California, Berkeley.
Ya se ha demostrado que CRISPR trata los trastornos sanguíneos a través de una estrategia ex vivo en la que las células de un paciente se recolectan, se editan en un laboratorio y luego se devuelven al cuerpo. Un enfoque in vivo para los trastornos de la ceguera, en el que el editor de genes se inyecta en el ojo, también muestra beneficios provisionales. Pero dirigir CRISPR a órganos o células específicos dentro del cuerpo a través de una infusión intravenosa es más difícil.
El año pasado, en un estudio histórico, Intellia y su socio Regeneron informaron que en personas con una rara enfermedad genética llamada amiloidosis por transtiretina (ATTR), un fármaco CRISPR in vivo detuvo la acumulación de proteínas hepáticas que pueden causar dolor en los nervios, entumecimiento y problemas cardíacos. problemas. Aunque la eliminación de la proteína parece ser duradera, la compañía aún no ha revelado si los síntomas de los pacientes mejoraron. Sin embargo, para el ensayo sobre angioedema hereditario, los beneficios surgieron rápidamente, informa Intellia.
Esa enfermedad es el resultado de mutaciones que desactivan una proteína llamada inhibidor de la esterasa C1 que forma parte de una vía de señalización que controla los niveles de bradicinina, una hormona peptídica que hace que los vasos sanguíneos pierdan líquido. En las personas con angioedema hereditario, el estrés, la enfermedad o los traumatismos pueden desencadenar niveles elevados de bradicinina en la sangre, lo que produce una inflamación grave de las extremidades, el abdomen o incluso la garganta, que puede asfixiar a la persona.
Los medicamentos pueden ayudar a prevenir estos ataques al bloquear una proteína, la calicreína, que aumenta los niveles de bradicinina; esto esencialmente contrarresta los efectos de la pérdida del inhibidor de la esterasa C1. Pero CRISPR podría permitir a los pacientes evitar el uso de esos medicamentos de por vida al eliminar permanentemente el gen de la calicreína. Intellia asumió ese desafío emparejando las enzimas de corte de ADN de CRISPR con una hebra de ARN que las guía hasta el gen.
Para entregar el editor de genes in vivo, la compañía envolvió ese ARN guía más un ARN mensajero que codifica la enzima en una nanopartícula lipídica. Cuando se inyectan en el torrente sanguíneo de un paciente, las nanopartículas van al hígado, donde se produce la calicreína, y las células las absorben. Producen la enzima CRISPR, y se transporta y corta el gen de la calicreína.
En el ensayo de angioedema hereditario, tres pacientes que recibieron una dosis baja del tratamiento CRISPR vieron caer sus niveles sanguíneos de calicreína en un 65 % en promedio a las 8 semanas, informó la inmunóloga clínica Hilary Longhurst en el Simposio sobre bradicinina de 2022. Longhurst, de la Universidad de Auckland, dirige el brazo del estudio en Nueva Zelanda. Dos pacientes que tenían de uno a tres ataques de hinchazón por mes no han tenido ninguno desde el tratamiento. Un tercio que estaba teniendo hasta siete ataques por mes dejó de experimentarlos después de 10 semanas.
Entre esos tres, dos estaban tomando medicamentos para prevenir los episodios de hinchazón. Desde entonces, han dejado esos medicamentos sin que se reanuden los ataques.
Los niveles de calicreína se redujeron aún más, en un 92 %, en tres pacientes tratados más recientemente con una dosis más alta de nanopartículas CRISPR. Los resultados sugieren que el éxito inicial de la compañía con CRISPR in vivo “no es una casualidad; es reproducible”, dice Leonard.
Longhurst dice que los pacientes de su equipo que ahora están libres de ataques le dicen que el tratamiento CRISPR les ha «cambiado la vida». Ya no les preocupa que un duro entrenamiento en el gimnasio o un resfriado o el COVID-19 desencadenen un doloroso ataque de hinchazón. «Tener a alguien potencialmente curado de los síntomas para siempre es increíble para mí», dice.
Otros equipos también están probando la edición de genes in vivo para tratar diversas enfermedades. En julio, la compañía Verve Therapeutics comenzó un estudio clínico de un enfoque basado en CRISPR llamado edición de base para una forma hereditaria de colesterol alto impulsada por un gen hiperactivo llamado PCSK9. En lugar de cortar el ADN del gen problemático, la droga de Verve intercambia una base de ADN en su secuencia por otra, una forma potencialmente más segura de desactivarlo, una táctica de edición que también podría usarse para reparar un gen mutado en otras condiciones.
