La eliminación de SNX9 mejora la eficacia antitumoral de las células CAR T. a Representación esquemática de los experimentos de transferencia de células CAR T. Los linfocitos T CD8 humanos de donantes sanos se estimulan ex vivo y se transducen lentiviralmente con un constructo CAR anti-CD19(FMC63vH)-CD28-CD3zeta-T2A-copGFP humano y se someten a electroporación con complejos Cas9-crRNA-tracrRNA para generar células SNX9 KO y controles intergénicos . Estas células luego se transfieren a ratones NSG con tumores Raji subcutáneos (CD19+). b Volumen del tumor en mm3 de ratones NSG tratados 3 días después de la inyección del tumor Raji mediante transferencia iv de 0,5 millones de células T CAR anti-CD19-28z CD8 humanas con o sin SNX9 KO (media y SEM). Las estadísticas son ANOVA de 2 vías por pares seguidas de la corrección de Bonferroni. n = 8 animales para no tratados de n = 2 experimentos. n = 7 ratones para ratones tratados con CART de n = 1 experimento. El experimento se replicó con resultados similares con números CART más altos. c Supervivencia de los ratones NSG en 5b hasta el punto final humano de 1500 mm3 tamaño del tumor Las estadísticas son pruebas de Mantel-Cox de rango logarítmico seguidas de la corrección de Bonferroni. (b y c): n = 8 para condiciones no tratadas, n = 7 para condiciones intergénicas y SNX9 KO CAR T. d Citoquinas humanas medidas por Legendplex (Biolegend) en el suero de ratones NSG portadores de Raji tratados con células T CAR anti-CD19-28z con y sin SNX9 KO. Las estadísticas son ANOVA emparejado de 2 vías con corrección de Holm-Sidak. n = 6 ratones por condición. Se muestran la media y la desviación estándar. e Volumen del tumor en mm3 (media y SEM) de ratones NSG tratados 3 días después de la inyección del tumor Raji mediante transferencia iv de 1 Mio de células T CAR anti-CD19-BBz CD8+ CD28 KO humanas con o sin SNX9 KO. n = 6 para intergénicos y SNX9 KO, n = 8 para no tratados. Las estadísticas son ANOVA de 2 vías seguidas de la corrección de Bonferroni. * p Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-022-35583-w
Una batalla dura requiere resistencia. Esto también es cierto para los glóbulos blancos cuando combaten el cáncer, o más específicamente para los linfocitos T o las células T, un grupo de glóbulos blancos involucrados en la lucha del sistema inmunitario contra las células cancerosas. Sin embargo, las células T pueden agotarse durante esta lucha.
Investigadores del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea identificaron recientemente un gen que parece contribuir a este agotamiento. Los resultados de su proyecto de investigación se publicaron en la revista Comunicaciones de la naturaleza.
El agotamiento de los linfocitos T ha sido un problema conocido durante unos 20 años. Tras una exposición crónica a las células tumorales, las células T entran en un estado de agotamiento y pierden eficacia: mientras siguen reconociendo las células tumorales hostiles, producen menos sustancias para eliminarlas. Además, ya no pueden convertirse en células T de memoria, que son importantes para respaldar la respuesta inmunitaria.
Este agotamiento, por tanto, también repercute en la eficacia de las inmunoterapias, que se basan en estimular las propias defensas inmunitarias del organismo frente a las células cancerosas. «Esto también se aplica a las terapias celulares para combatir el cáncer: incluso si se inyectan ‘nuevas’ células T en los pacientes, el agotamiento sigue siendo un problema», explica Alfred Zippelius, coautor del estudio.
Sintonia FINA
Por lo tanto, el grupo de investigación trató de comprender mejor los mecanismos que conducen al agotamiento de las células T. Desarrollaron un modelo basado en células tumorales humanas y produjeron linfocitos agotados, similares a los que se encuentran en los tumores de los pacientes.
Luego, el equipo examinó una variedad de genes inactivándolos individualmente usando el método CRISPR/Cas9. Esto les permitió identificar un gen que regula el agotamiento de las células T. Las células T siguen siendo funcionales cuando este gen, conocido como SNX9, se desactiva, incluso cuando están cerca de un tumor durante un período más prolongado.
«El gen SNX9 parece aumentar la respuesta inmunitaria a corto plazo, lo que puede resultar importante en situaciones en las que cada hora cuenta para combatir una enfermedad. Sin embargo, en el caso de nuestro experimento, la supresión del gen SNX9 permitió un ajuste más preciso de la actividad de las células inmunitarias reduciendo las señales de estimulación excesivas. Por lo tanto, la actividad de las células T se conservó durante un período más largo», explica Marcel Trefny, autor principal del estudio.
El estudio también encontró que, en lugar de simplemente morir después de hacer su trabajo, las células T se convirtieron en células T de memoria con mayor frecuencia. «El descubrimiento del papel de este gen abre nuevos enfoques para inmunoterapias más eficientes», dice Alfred Zippelius.
Estos hallazgos son prometedores, ya que faltan objetivos para prevenir el agotamiento de las células T y la mayoría de los experimentos para caracterizar dichos objetivos se han realizado en células de ratón. Sin embargo, la aplicación terapéutica de este nuevo enfoque ahora debe probarse clínicamente para saber si la ausencia de este gen puede causar efectos adversos.
Más información:
Marcel P. Trefny et al, La eliminación de SNX9 alivia el agotamiento de las células T CD8 para una inmunoterapia celular eficaz contra el cáncer, Comunicaciones de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41467-022-35583-w
Citación: La identificación del gen que lleva a las células T al agotamiento puede conducir a inmunoterapias más efectivas (2 de febrero de 2023) consultado el 2 de febrero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-02-identification-gene-cells-exhaustion-efective .html
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