La hipertensión arterial pulmonar es incurable, pero un estudio en modelos animales sugiere que un fármaco experimental puede ser eficaz

Un fármaco experimental que ya se encuentra en ensayos clínicos para otras enfermedades podría interrumpir un ciclo de retroalimentación positiva que exacerba la hipertensión arterial pulmonar, una afección peligrosa y rápidamente letal para la que no existe cura.

La hipertensión arterial pulmonar se desarrolla cuando las pequeñas arterias dentro de los pulmones se vuelven inusualmente rígidas, lo que lleva a una presión arterial peligrosamente alta y, finalmente, a una insuficiencia cardíaca. La rigidez y remodelación de las arterias pulmonares también provoca un crecimiento celular excesivo y una proliferación de células del músculo liso vascular arterial pulmonar. Esta manifestación daña irrevocablemente los pulmones y dificulta la respiración.

Los pacientes experimentan dificultad para respirar, mareos y presión en el pecho. A pesar de una combinación de medicamentos y oxigenoterapia, que mejoran los síntomas, la afección inevitablemente empeora y la calidad de vida disminuye.

«La hipertensión arterial pulmonar es impulsada en parte por la proliferación de células del músculo liso vascular arterial pulmonar inducida por la rigidez de las arterias pulmonares», informa el Dr. Yuanjun Shen, autor principal de un nuevo estudio en la revista Señalización científica.

Shen, del Lung Center en la división de medicina pulmonar, de cuidados intensivos y del sueño de la Universidad de California, Davis, ha estado explorando los beneficios potenciales de un fármaco experimental llamado SRT2104, que parece revertir la causa de la enfermedad. El medicamento en investigación se ha estudiado como un tratamiento potencial para una amplia gama de otras afecciones médicas, como la diabetes tipo 2, la psoriasis y la dislipidemia.

SRT2104 se desarrolló como una pequeña molécula selectiva implicada en la regulación de la homeostasis energética y la modulación de diversas vías metabólicas. El equipo de UC Davis recurrió a modelos animales para determinar si SRT2104 podría ofrecer beneficios de tratamiento al revertir el curso cuesta abajo invariable de la enfermedad.

Los investigadores sabían muy bien que una proteína llamada complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) que se encuentra naturalmente en los pulmones puede suprimir el crecimiento celular aberrante en la hipertensión arterial pulmonar, lo que llevó a Shen y sus colaboradores a preguntarse si TSC2 posee un papel protector. La pregunta era cómo aumentar las proteínas TSC2 de forma segura, eficaz y abundante.

El equipo notó una abundancia inusualmente baja de proteínas TSC2 en la enfermedad misma, especialmente en las células del músculo liso vascular arterial pulmonar, que proliferan de forma salvaje en la enfermedad. En el examen del tejido pulmonar de 16 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, Shen y sus colegas notaron las características distintivas de la enfermedad: proteínas TSC2 bajas y niveles altos de células de músculo liso vascular arterial pulmonar. Además, encontraron vías de crecimiento celular activadas, que impulsaron la proliferación de células del músculo liso vascular arterial pulmonar.

Esta proliferación, a su vez, condujo a una mayor rigidez, alimentando un círculo vicioso, un circuito de retroalimentación, que empeoró la remodelación dañina de los vasos. En comparación, las muestras de controles sanos mostraron una gran cantidad de proteínas TSC2 y ninguna proliferación de células de músculo liso vascular arterial pulmonar.

Al examinar los modelos animales, Shen y sus colegas encontraron que los ratones cuyo músculo liso era incluso parcialmente deficiente en las proteínas TSC2 desarrollaron arterias pulmonares más rígidas e hipertensión pulmonar. Sin embargo, cuando se administró el fármaco experimental a cada uno de los dos grupos de modelos animales, SRT2104 restauró la abundancia de proteína TSC2, revirtió la remodelación arterial pulmonar y mitigó la hipertensión pulmonar en ambos modelos de roedores. El equipo concluyó que la aparente interacción entre TSC2 y la matriz extracelular controla la proliferación vascular pulmonar porque el círculo vicioso y los niveles bajos de proteína TSC2 no existen en los ratones tratados ni en las personas sanas.

La hipertensión arterial pulmonar se considera una enfermedad rara en los Estados Unidos porque menos de 200 000 personas son diagnosticadas anualmente. A pesar de la designación de enfermedad rara, el trastorno se caracteriza por costos médicos crecientes y es responsable de pérdidas de productividad e ingresos personales desproporcionadamente altas.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. señalan que la afección puede ser causada por cualquiera de varias causas posibles: presión arterial alta en las arterias de los pulmones como resultado de ciertos tipos de enfermedades cardíacas congénitas; enfermedad del tejido conectivo; enfermedad de la arteria coronaria; Alta presión sanguínea; coágulos de sangre en los pulmones y enfermedades pulmonares crónicas, como el enfisema.

La investigación, que examinó el fármaco en investigación SRT2104, involucró a un amplio equipo de colaboradores. Además de los investigadores de UC Davis, muchos miembros del equipo estaban en Pensilvania en el Instituto de Medicina del Corazón, los Pulmones, la Sangre y Vascular de la Universidad de Pittsburgh, así como en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Otros investigadores estaban en el Hospital Brigham and Women’s en Boston y en la Universidad Estatal de Ohio en Columbus.

Los investigadores postulan que sus hallazgos pueden presentar un nuevo objetivo de tratamiento. «Nuestra evidencia preclínica muestra que SRT2104, que ya se encuentra en ensayos clínicos para otras enfermedades y tiene un perfil de seguridad favorable, tiene efectos beneficiosos en la hipertensión arterial pulmonar humana y en dos modelos de roedores de hipertensión pulmonar que justifican una evaluación adicional», concluyó Shen.

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