Shigela Las bacterias pueden infectar a los humanos pero no a los ratones. En la edición del 29 de marzo de Naturaleza, un equipo de UConn Health explica por qué. Sus hallazgos pueden explicar la diversidad de un arma clave de nuestro sistema inmunológico.
Las infecciones por Shigella causan fiebre, dolor de estómago y diarrea prolongada, a veces con sangre, durante una semana. La bacteria enferma a 450.000 personas cada año solo en los EE. UU. Aunque la mayoría de las personas se recuperan por sí solas, los niños y las personas con sistemas inmunitarios debilitados corren el riesgo de que las infecciones por Shigella se propaguen al torrente sanguíneo y provoquen daño renal. Las infecciones por Shigella son una causa importante de enfermedad y discapacidad, pero es difícil estudiar la bacteria porque solo enferma a los primates como los humanos y los simios, no a los animales fáciles de estudiar en un laboratorio. La bacteria no puede infectar animales de laboratorio más típicos como los ratones.
Investigaciones anteriores habían analizado cómo Shigella interactúa con gasdermin-B, una parte crítica de nuestro sistema inmunológico que ayuda a protegernos contra las infecciones. Gasdermin-B es miembro de una familia de proteínas llamada gasdermin, que incluye gasdermin-A, -B, -C, -D, -E y -F. Se pensó que cuando la gasdermina-B detecta un invasor, como una bacteria, comienza a perforar agujeros en la pared de la célula, lo que hace que esta se abra y libere sustancias químicas que inducen la inflamación y solicitan refuerzos del sistema inmunitario. Pero los estudios de investigación anteriores sobre gasdermin-B fueron contradictorios; algunos confirmaron su papel en la muerte celular durante la infección, pero otros contradijeron la idea.
El inmunólogo de la Facultad de Medicina de UConn, Jianbin Ruan, y un equipo de colegas de UConn Health querían aclarar si la gasdermina-B realmente causa la muerte celular en el caso de una invasión microbiana; también querían averiguar por qué no hace esto cuando Shigella es la invasora.
El equipo necesitaba observar de cerca el gasdermin-B. Expresaron la proteína, la purificaron y luego la enfriaron a temperaturas muy bajas para que se mantuviera quieta mientras tomaban fotografías con un microscopio electrónico.
«Recolectamos cientos de miles de imágenes para construir los modelos 3D de moléculas de proteínas a nivel atómico. A través de estos modelos, entenderemos cómo se ven estas proteínas y cómo hacen su trabajo», dijo Chengliang Wang, investigador del laboratorio de Ruan. y primer autor del estudio.
Su investigación confirma investigaciones previas y proporciona evidencia de que la bacteria Shigella se adhiere a un segmento específico de gasdermin-B en humanos. Sin embargo, la versión de ratón de la proteína tiene una forma diferente que evita que Shigella se adhiera a ella, lo que resulta en una eliminación rápida de la bacteria y previene la infección. Este hallazgo ayuda a explicar por qué Shigella no puede infectar a los ratones.
Dado que la gasdermina-B humana se puede configurar en seis proteínas o isoformas ligeramente diferentes, el equipo expresó las seis y luego observó cómo se comportaban estas isoformas dentro de las células, y encontraron algo sorprendente: algunas de las isoformas de la gasdermina-B sí hicieron agujeros para causar la muerte celular, pero otras isoformas no lo hicieron.
«Anteriormente, la gente no entendía por qué los estudios se contradecían entre sí. Mostramos que solo dos de las isoformas de gasdermin-B causan piroptosis o muerte celular», dice Ruan. Esas dos isoformas contienen un segmento de proteína específico que está ausente en las otras isoformas de gasdermin-B, como lo muestra su estructura de microscopía electrónica criogénica.
El hallazgo puede explicar muchos misterios de la muerte celular y la vida. Las células cancerosas, por ejemplo, son notoriamente longevas y es poco probable que mueran por piroptosis. Puede ser que estas células cancerosas expresen solo isoformas de gasdermina-B que no perforan las paredes celulares.
Sin embargo, aún no sabemos qué están haciendo estas otras isoformas. Puede ser que las diferentes isoformas de gasdermina-B desempeñen funciones significativas y distintivas según el lugar del cuerpo en el que se encuentren, y los diferentes tipos de células expresan preferentemente diferentes isoformas.
«Las estructuras de proteínas que descubrió nuestro equipo tienen implicaciones significativas para el desarrollo de fármacos. Específicamente, pueden informar el diseño de fármacos de moléculas pequeñas que modulan la actividad de la gasdermina-B», explica Ruan. «Estos medicamentos podrían usarse potencialmente para tratar una variedad de afecciones, incluido el cáncer, las enfermedades inflamatorias y autoinmunes y las enfermedades infecciosas, ya sea mediante la supresión o la mejora de la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, nuestros hallazgos son prometedores para el desarrollo de nuevas terapias para abordar estos problemas médicos urgentes». necesidades.»
