La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó hoy un controvertido tratamiento para la enfermedad de Alzheimer para un uso amplio, con advertencias. El fármaco, un anticuerpo llamado lecanemab, es el primero en ralentizar claramente el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad en etapa temprana, alimentando el entusiasmo en el campo de la enfermedad de Alzheimer y la esperanza para los pacientes y sus familias. Pero sus beneficios parecen modestos y tiene efectos secundarios potencialmente graves, que incluyen inflamación y sangrado del cerebro. Al menos tres personas que tomaron lecanemab en un ensayo clínico murieron después de hemorragias cerebrales o inflamación y algunas otras sufrieron lesiones cerebrales graves. Los fabricantes del fármaco, Eisai y Biogen, dicen que el lecanemab no tuvo necesariamente la culpa.
En un guiño a las preocupaciones de seguridad, la etiqueta de la droga incluirá una advertencia sobre el desarrollo de un tipo de inflamación o sangrado cerebral llamado ARIA, que significa anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide, y recomendará que cualquier persona que tome lecanemab se haga tres resonancias magnéticas aproximadamente en los primeros 6 meses de tratamiento para observar esos efectos secundarios. La etiqueta también sugiere que se tenga «precaución adicional» al administrar anticoagulantes a pacientes que toman lecanemab, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragias cerebrales. A dos de los participantes del ensayo que murieron también se les habían administrado esos medicamentos.
Es poco probable que el anuncio de hoy resuelva las profundas divisiones sobre si lecanemab es un gran avance para los pacientes de Alzheimer y sus familias, o un fármaco riesgoso con beneficios limitados. La aprobación viene bajo la vía de «aprobación acelerada» de la FDA para condiciones con necesidades médicas no satisfechas. Las empresas solicitaron el verano pasado basándose en las primeras pruebas de los beneficios del anticuerpo. Desde entonces, las empresas han informado y publicado resultados de un ensayo fundamental de lecamenab en casi 1800 personas, y Eisai ha anunciado planes para solicitar la aprobación tradicional y completa de la FDA para fines de marzo.
Una pregunta inminente es si los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS), la agencia federal que paga muchos tratamientos para los estadounidenses mayores, reembolsarán el lecanemab, clave para su aceptación entre los posibles receptores en los Estados Unidos, y cuándo. En abril de 2022, CMS anunció que se negaría a reembolsar otro anticuerpo contra el Alzheimer, aducanumab, también fabricado por Biogen y Eisai, excepto en el contexto de ciertos ensayos clínicos. Ambos medicamentos ayudan a eliminar o prevenir la creación de placas amiloides, una acumulación en el cerebro de una proteína que se cree que impulsa el deterioro cognitivo y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Pero la evidencia del beneficio clínico es más débil para aducanumab. CMS también lo dijo solo consideraría cubrir los medicamentos de esta clase después de la aprobación total de la FDA.
En una reunión de Alzheimer en San Francisco el mes pasado, María Carrillo, neurocientífico y director científico de la Asociación de Alzheimer, argumentó que los CMS deberían respaldar el lecanemab y todos los medicamentos que cuentan con la aprobación de la FDA. “CMS debe cubrir cualquier medicamento que reciba una aprobación acelerada”, dijo.
Lecanemab es “una victoria para todos nosotros”, dijo Carrillo en la reunión del mes pasado. Allí, el ambiente era de celebración incluso cuando reservas sobre lecanemab cocido a fuego lento. El mes pasado, una carta describiendo lecanemab como un «avance fundamental» comenzó a recopilar firmas de investigadores y médicos; hasta la fecha, casi 230 personas haberlo firmado. “Cada día de retraso en el acceso de los pacientes a esta terapia puede resultar en que los pacientes tratables progresen”, dice la carta. (Muchos firmantes, pero no todos, son consultores recientes o beneficiarios de subvenciones de Eisai o Biogen).
«Soy del lado de que no es perfecto, pero es un paso en la dirección correcta», dice Joy Snider, neuróloga y directora de la Unidad de Ensayos Clínicos del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. . Snider fue uno de los investigadores del estudio de lecamenab de fase 3 recientemente publicado y uno de los firmantes de la carta.
Pero aunque Snider está entusiasmada con el medicamento, también enfatiza que debería ser «solo el comienzo», y espera que sigan otras terapias mejores. Entre otras preocupaciones, a Snider le preocupa el costo potencialmente alto de lecanemab. Después de la aprobación de la FDA, Eisai sugirió que tendría un costo anual de más de $25,000 para una persona promedio, con costos adicionales para sus infusiones y monitoreo. El anticuerpo debe administrarse por vía intravenosa cada 2 semanas y las resonancias magnéticas repetidas recomendadas por la FDA serán costosas.
Entre los oponentes de lecanemab está el neurólogo Alberto Espay de la Universidad de Cincinnati. Él cree que los beneficios de lecanemab en una población son mínimos y sus riesgos significativos, y recientemente coautor de una preimpresión con otros 11 académicos expresando tales preocupaciones. “Creo que este fármaco no debería aprobarse”, dijo Espay en una entrevista el día anterior al anuncio de la FDA. Pero los funcionarios de la agencia, agregó, “son víctimas de un listón artificialmente bajo” que establecieron en 2021 al dar luz verde a aducanumab. El propio comité asesor de la FDA votó en contra de esa aprobación, pero fue anulado. ja semana pasada, un informe del Congreso describió el proceso de aprobación de aducanumab por parte de la FDA como “plagado de irregularidades”.
En lo que respecta al lecanemab, la FDA no recurrió a su comité asesor en busca de orientación a pesar de las llamadas de algunos científicos. y la organismo de control de drogas Public Citizen para hacerlo
Los ensayos clínicos demostraron que lecanemab fue notablemente eficiente, más que aducanumab, para limpiar las placas amiloides. Pero los efectos del fármaco sobre la cognición fueron modestos: en una escala de cognición de 18 puntos de uso común, derivada de la experiencia de los pacientes y sus cuidadores, los que recibieron el fármaco en promedio disminuyeron 0,45 puntos menos que los que recibieron placebo después de 18 meses. Los neurólogos no están de acuerdo sobre si los pacientes y los cuidadores percibirían este menor declive y en qué medida. Snider cree que probablemente se notaría. Por ejemplo, en la parte de la escala que evalúa la orientación, dice, un individuo que puntúa 0,5 “todavía puede conducir” y moverse de manera independiente. “Si vas a uno, vas a empezar a perderte”.
El peligro más grave para quienes toman lecanemab parece ser ARIA, que se ha observado con otros medicamentos antiamiloides probados en ensayos clínicos. Aunque Eisai ha subrayado que la cantidad de muertes fue similar en los grupos tratados con placebo y lecanemab en el último ensayo del anticuerpo, algunos científicos han relacionado el fármaco con hemorragias cerebrales catastróficas e inflamación, incluso en tres personas que murieron después de recibir el fármaco durante una extensión del ensayo de fase 3. ESTADO informó uno, que involucraba a un hombre de unos 80 años, en octubre de 2022 y Ciencia describió la muerte de una mujer de Florida de 79 años y una mujer de 65 años que estaban en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. El caso del hombre de 65 años también fue crónica de esta semana en El diario Nueva Inglaterra de medicina.
Espay también se preocupa por los pacientes que pueden desarrollar ARIA menos grave mientras toman lecamenab. Para al menos algunos de ellos, «no puedo imaginar que sea irrelevante o intrascendente», dice.
A Snider le gustaría ver una nueva base de datos nacional para rastrear ARIA y cualquier otro efecto secundario del uso de lecanemab y ayudar a los médicos e investigadores a comprender quién está en mayor riesgo. (La etiqueta del medicamento sugiere que los médicos pueden aportar informes sobre los efectos secundarios a un registro voluntario de medicamentos para el Alzheimer llamado ALZ-NET). Las personas con dos copias de la APOE4 gen, que predispone a la enfermedad de Alzheimer, puede tener un mayor riesgo de ARIA. En el gran ensayo clínico de lecanemab, el 9,2 % de las personas con dos copias de la variante genética tenían inflamación cerebral sintomática, en comparación con el 1,4 % de las personas sin copias. A los pacientes de Alzheimer no se les hacen pruebas de rutina para APOE4 porque tradicionalmente no ha afectado el diagnóstico o el tratamiento.
Aunque algunos científicos esperaban que la FDA dictaminase en contra de administrar lecanemab a personas con dos copias de APOE4la agencia se negó a hacerlo, sugiriendo solo que las personas «consideren la prueba» para APOE4 estado “para informar el riesgo de desarrollar ARIA al decidir iniciar el tratamiento”.
Para los proveedores, el camino a seguir sigue siendo incierto. “Aquellos de nosotros en AD [Alzheimer’s disease] la investigación y la atención al paciente continuarán trabajando en la mejor manera de ofrecer este nuevo medicamento a nuestros pacientes”, dice Snider.
