Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital informan sobre el estudio más completo hasta la fecha que describe las variaciones en la respuesta a los medicamentos en diferentes subtipos genéticos de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los hallazgos proporcionan un modelo para la medicina de precisión para individualizar aún más la terapia. El estudio fue publicado hoy en Medicina de la Naturaleza.
La ALL, un cáncer de los linfocitos (un tipo de glóbulos blancos), es el cáncer infantil más común. Aproximadamente el 98 % de los niños con ALL entran en remisión a las pocas semanas de comenzar el tratamiento, y aproximadamente el 90 % de esos niños eventualmente se curarán. El tratamiento moderno para la ALL se adapta al riesgo, lo que significa que la quimioterapia se adapta según las características clínicas, la genómica de la leucemia y el grado de enfermedad residual mínima (MRD), que es la presencia de niveles microscópicos de células cancerosas que quedan después del tratamiento inicial.
La farmacogenómica es el estudio de cómo los atributos genéticos afectan la respuesta a los medicamentos. Los científicos de St. Jude ahora han estudiado exhaustivamente la farmacogenómica de la LLA al examinar cómo las células cancerosas responden a diferentes tratamientos en el contexto de su genómica del cáncer. Los resultados, de más de 800 pacientes, revelaron una amplia variabilidad en la LLA, así como distintos patrones de sensibilidad al fármaco por subtipo.
«En comparación con la investigación genómica del cáncer tradicional, nuestro trabajo de farmacogenómica comienza con la definición del fenotipo de respuesta al fármaco de cada paciente, después de lo cual analizamos la genómica para buscar la base biológica de la variabilidad entre pacientes en la sensibilidad al fármaco para la leucemia», dijo el autor correspondiente, Jun. J. Yang, Ph.D., Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. «Este enfoque arroja luz sobre las implicaciones terapéuticas de alteraciones genómicas específicas, lo que puede ayudar a los médicos a modificar la atención a través de una mejor comprensión de cómo y por qué los pacientes responden al tratamiento».
«Este trabajo ha generado una gran cantidad de nuevos conocimientos sobre la eficacia de los diferentes medicamentos utilizados para tratar la leucemia infantil», dijo William Evans, PharmD, miembro emérito de la facultad y ex presidente y director ejecutivo de St. Jude, quien codirigió el estudio con Yang. . «Este trabajo es el producto de décadas de investigación colaborativa en St. Jude y en toda la comunidad de cáncer pediátrico. St. Jude puede ser el único lugar que puede implementar tecnologías para generar descubrimientos a esta escala en una cantidad tan grande de niños con cáncer. «
Los investigadores encontraron que TODOS los subtipos con el pronóstico más favorable están estrechamente relacionados con la sensibilidad a los medicamentos quimioterapéuticos asparaginasa y glucocorticoides. Sorprendentemente, algunos subtipos son similares en su genómica pero tienen diferentes patrones de sensibilidad a los medicamentos. El equipo también descubrió que los pacientes podían dividirse en distintos grupos en función de sus perfiles de sensibilidad a los medicamentos, lo que se asoció con el pronóstico incluso después de tener en cuenta los factores de riesgo conocidos. Esto destaca la importancia de comprender estos grupos, TODOS los farmacotipos, para los resultados de supervivencia.
TODO desde una perspectiva funcional
Los investigadores estudiaron a niños con LLA recién diagnosticada, abarcando diferentes ensayos clínicos insignia de LLA de Terapia Total de St. Jude. Los ensayos cubren un período de más de 20 años, generando una cohorte grande y única de datos de pacientes. Los científicos determinaron la sensibilidad de las células leucémicas a 18 medicamentos de quimioterapia diferentes en pacientes que representan 23 subtipos moleculares definidos por la genómica de la leucemia.
Los hallazgos agregan una comprensión funcional a estudios previos que identificaron subtipos favorables o de alto riesgo. Por ejemplo, la LLA ETV6-RUNX1 tiene un pronóstico favorable, mientras que la LLA tipo BCR-ABL1 tiene un mal pronóstico. Estos hallazgos farmacogenómicos proporcionaron información sobre por qué las personas con esos subtipos tenían ciertos tipos de pronósticos. Otra aplicación potencial de estos datos es descubrir las vías biológicas que subyacen a la sensibilidad a los medicamentos, lo que podría allanar el camino para el desarrollo terapéutico novedoso. Por ejemplo, el trabajo de farmacogenómica del laboratorio Yang reveló previamente que la activación de LCK subyace a la sensibilidad al fármaco dasatinib en T-ALL, lo que lo convierte en un objetivo importante en algunas leucemias y estimula el desarrollo de varios ensayos clínicos en curso para probar el concepto.
Para este estudio, los investigadores analizaron cientos de miles de puntos de datos individuales. Por lo tanto, el trabajo proporciona un recurso importante para la comunidad científica.
«Esperamos que nuestros datos conduzcan a más descubrimientos y nuevos objetivos para impulsar una nueva generación de ensayos ALL en el futuro cercano», dijo el primer autor Shawn Lee, MBBS, antes de St. Jude y ahora de Khoo Teck Puat-Universidad Nacional Instituto Médico Infantil, Hospital Universitario Nacional de Singapur.
Resultados que importan para los pacientes en todas partes
«La ALL es en realidad una enfermedad muy heterogénea; hay muchas diferencias entre los subtipos genómicos, como las características de presentación y el pronóstico», dijo Lee. «Ahora, hemos demostrado cómo la sensibilidad a los medicamentos también varía entre los subtipos».
A los investigadores les gustaría ampliar los hallazgos con una mayor diversidad de población. Dichos esfuerzos para capturar una imagen más completa de la farmacogenómica de la LLA pediátrica en todo el mundo brindarían un enfoque biológicamente informado para los tratamientos futuros.
«Este trabajo es un gran paso en la dirección correcta para individualizar TODAS las terapias para evitar a los niños los efectos secundarios de los medicamentos que no funcionarán contra su cáncer, así como para guiarlos hacia las nuevas terapias contra las cuales su cáncer probablemente responderá». dijo Yang. «Es medicina de precisión funcional, no se trata solo de la genética y los objetivos, sino también de usar los medicamentos correctos para los pacientes correctos».
Autores y financiación
Los otros autores del estudio son Gary Rosner, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; y Wenjian Yang, Yoshihiro Gocho, August John, Lauren Rowland, Brandon Smart, Hannah Williams, Dylan Maxwell, Jeremy Hunt, Wentao Yang, Kristine Crews, Kathryn Roberts, Sima Jeha, Cheng Cheng, Seth Karol, Mary Relling, Hiroto Inaba, Charles Mullighan y Ching-Hon Pui de St. Jude.
El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (GM115279, GM141947, CA26487, CA264610, CA021765), una beca de capacitación en investigación del NMRC de Singapur y ALSAC, la organización de recaudación de fondos y concientización de St. Jude.
