La expresión genética cambiada después de la cirugía cardíaca extiende la regeneración de los cardiomiocitos

Mientras que los vertebrados inferiores pueden reparar sus corazones adultos después de un ataque al corazón, los mamíferos, incluidos los humanos, no pueden. La capacidad de regenerar tejido muscular muerto en los corazones de los mamíferos desaparece unos pocos días después del nacimiento porque las células del músculo cardíaco, llamadas cardiomiocitos, salen del ciclo celular.

Después de eso, todo el crecimiento del corazón proviene del agrandamiento de las células existentes, no de la creación de nuevas células musculares. En un ataque cardíaco en un adulto, la insuficiencia cardíaca se produce cuando los cardiomiocitos perdidos son reemplazados por tejido cicatricial fibroso, en lugar de nuevas células musculares. Esto inicia un círculo vicioso de agrandamiento del corazón, pérdida de la función de bombeo y eventual muerte.

En 2020, investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham informaron que la cirugía para extirpar el vértice del ventrículo izquierdo del corazón de los cerdos, un día después del nacimiento, de alguna manera extendió la capacidad de replicación de las células del músculo cardíaco. De hecho, después de dicha cirugía, los cerdos pueden recuperarse por completo de un ataque cardíaco cuatro semanas después del nacimiento, sin cicatrices ni disminución de la función cardíaca.

Para comprender mejor los cambios subyacentes en la expresión génica en esta ventana de regeneración extendida, los investigadores de la UAB ahora informan sobre la secuenciación del ARN nuclear de las células del músculo cardíaco, utilizando este modelo porcino. A partir de ese conocimiento, y de mucha más investigación por venir, los médicos pueden potencialmente aprender cómo regenerar cardiomiocitos cardíacos adultos después de un ataque cardíaco.

Este estudio, dirigido por Jianyi «Jay» Zhang, MD, Ph.D., presidente del Departamento de Ingeniería Biomédica de la UAB, se publica como Circulación carta de investigacion

Los investigadores compararon núcleos de tejido cardíaco de cinco grupos de cerdos. Dos grupos eran modelos de regeneración que tenían resecciones apicales del ventrículo izquierdo, o AR, en el primer día posnatal, o P1. A uno de esos dos grupos se le realizó la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda cuatro semanas después del nacimiento, o P28, para inducir un infarto de miocardio o MI; este grupo se llama AR_P1MI_P28. El otro grupo, llamado AR_P1no tenía ligadura.

Dos controles no regenerativos no tuvieron la resección apical P1, pero uno de ellos sí tuvo el ataque cardíaco inducido en P28. Esos dos grupos se llamaron Control y MI._P28.

Los corazones se extrajeron para la secuenciación de ARN de un solo núcleo en P30 a P56 para el AR_P1MI_P28 se explantaron animales y corazones de todos los demás grupos para la secuenciación en P1, P28 o P56.

El quinto grupo eran corazones fetales, o FH, en el día embrionario 80.

Se capturó un total de 218 945 núcleos de alta calidad y un análisis de agrupamiento de biología de red identificó los ocho tipos principales de células cardíacas. Los datos completos del núcleo genético estaban disponibles para 94.844 cardiomiocitos. Los cardiomiocitos se distribuyeron en seis grupos, denominados cardiomiocitos 1 a cardiomiocitos 6.

Tres grupos estaban compuestos casi en su totalidad por cardiomiocitos de un solo grupo experimental: cardiomiocito 2 del control-P56, cardiomiocito 3 del control-P1 y cardiomiocito 6 de FH.

Los grupos de cardiomiocitos 4 y 5 contenían principalmente AR_P1MI_P28–P35 cardiomiocitos. El grupo de cardiomiocitos 1 incluía cardiomiocitos de todos los demás grupos de animales y puntos temporales y una pequeña cantidad de AR_P1MI_P28–P35 cardiomiocitos, pero pocos cardiomiocitos fetales o de control-P56.

Los grupos de cardiomiocitos 4 y 5 que contenían principalmente AR_P1MI_P28–P35 los cardiomiocitos mostraron una mayor actividad y proliferación del ciclo celular, cambios que ayudaron a remuscularizar el ventrículo izquierdo después de un ataque cardíaco experimental, sin dejar cicatrices. Los investigadores también encontraron 506 genes que se correlacionaron positivamente con el AR altamente proliferativo._P1MI_P28–P30 y AR_P1MI_P28–P35 cardiomiocitos; estos genes participaban en vías que regulaban el desarrollo del corazón, la proliferación celular y la proliferación de cardiomiocitos.

«Será interesante examinar estas dos poblaciones celulares distintas del AR_P1MI_P28 lesión en estudios futuros», dijo Zhang. «Los hallazgos son muy impactantes porque muestran, por primera vez, que el ventrículo izquierdo puede remuscularizar el infarto de miocardio más allá del día siete después del nacimiento, o P7, en mamíferos grandes. Estas observaciones proporcionan una base para futuras investigaciones sobre los mecanismos moleculares y las moléculas de señalización que regulan la preservación de la actividad del ciclo celular de los cardiomiocitos inducida por lesiones en mamíferos grandes recién nacidos y, en última instancia, para remuscularizar el músculo cardíaco en pacientes que sufren ataques cardíacos, previniendo así la insuficiencia cardíaca. .»

El estudio se titula «Transcripción de un solo núcleo: la resección apical en cerdos recién nacidos extiende la ventana de tiempo de proliferación de cardiomiocitos y regeneración miocárdica».