La exposición al polvo del World Trade Center exacerba el deterioro cognitivo en un modelo animal de Alzheimer

Según un estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y publicado el 17 de enero en el Diario de la enfermedad de Alzheimer.

El estudio sugiere una «conversación cruzada» inflamatoria inmune del cerebro periférico que puede aumentar la probabilidad de deterioro cognitivo, identificando pasos clave que pueden ser terapéuticamente abordables en futuros estudios de los primeros en responder del World Trade Center.

«Es imperativo que entendamos el riesgo de la enfermedad de Alzheimer en el envejecimiento de los socorristas y otros sujetos expuestos a la Zona Cero para que podamos desarrollar iniciativas preventivas», dijo Giulio Maria Pasinetti, MD, Ph.D., Profesor de Neurología de la Familia Saunders. y Director de Programa del Centro Mount Sinai para la Neuroresiliencia Integrativa Molecular en Icahn Mount Sinai y autor principal del artículo.

Los ataques terroristas del 11 de septiembre de 2001 en el World Trade Center provocaron intensos incendios, que produjeron una nube masiva y densa de gases tóxicos y escombros pulverizados suspendidos compuestos por partículas de diversos tamaños que contenían metales, bifenilos policlorados e hidrocarburos poliaromáticos, entre otros. toxinas conocidas, conocidas colectivamente como partículas del World Trade Center (WTCPM).

En los años posteriores al ataque y los esfuerzos de limpieza, surgió un conjunto de condiciones de salud crónicas entre los socorristas que, trabajando en la Zona Cero durante períodos prolongados, estuvieron expuestos repetidamente a altos niveles de este material particulado. Entre las condiciones de salud crónicas, un creciente cuerpo de literatura científica indica que estos socorristas pueden tener una mayor incidencia de deterioro cognitivo leve, así como otras complicaciones neurológicas como cambios en la conectividad de la materia blanca y/o disminución del volumen del hipocampo, lo que puede ponerlos en un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer más adelante en la vida.

«Con base en datos epidemiológicos y preliminares, planteamos la hipótesis de que los socorristas expuestos repetidamente al polvo de la Zona Cero en la primera semana posterior al desastre corrían un mayor riesgo de padecer afecciones neurológicas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, debido a cambios en permeabilidad de la barrera hematoencefálica y/o interacciones neuroinmunes», dijo Ruth Iban-Arias, Ph.D., becaria postdoctoral en el Departamento de Neurología de Icahn Mount Sinai.

«Nuestro estudio reveló que la exposición aguda a las partículas del World Trade Center puede acelerar el deterioro cognitivo y la neuropatología del tipo de la enfermedad de Alzheimer en ratones genéticamente modificados para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Y nuestro análisis transcriptómico sugiere fuertemente que esta exposición puede desencadenar cascadas inflamatorias inmunitarias generalizadas que pueden ser la base la fisiopatología colectiva que experimentan los socorristas».

Para probar su hipótesis, los investigadores del Centro de Neuroresiliencia Integrativa Molecular en Mount Sinai utilizaron ratones modificados genéticamente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (5XFAD) y ratones de tipo salvaje como controles. Los ratones en los grupos de tratamiento fueron expuestos a la instilación intranasal repetida de polvo WTCPM, que se recolectó en la Zona Cero dentro de las 72 horas posteriores a los ataques, durante tres días consecutivos durante tres semanas, lo que refleja las exposiciones al nivel del aire que enfrentan los socorristas en la Zona Cero. Los animales fueron expuestos a polvo WTCPM con dosis altas y bajas para identificar una respuesta dependiente de la dosis.

Se realizaron ensayos de laberinto en Y y pruebas de comportamiento de reconocimiento de objetos novedosos para los déficits de memoria de trabajo y la memoria de aprendizaje y reconocimiento, respectivamente. Durante el ensayo del laberinto en Y, el ratón se colocó al comienzo de un laberinto en forma de Y y se le permitió vagar libremente durante 10 minutos. Generalmente, los ratones tienen una tendencia innata a explorar el entorno que no han visitado recientemente; El deterioro de la memoria de trabajo espacial en este ensayo se define como un comportamiento en el que un ratón vuelve a entrar en el mismo brazo repetidamente, lo que indica que no recuerda qué brazos ya ha explorado.

Siete días después, los ratones fueron evaluados a través de una nueva prueba de reconocimiento, en la que cada ratón se colocó en un recinto con dos objetos (un salero y un bloque de juguete) y se les dio 10 minutos para investigar. Se registró el tiempo pasado con ambos objetos. Cada ratón fue retirado y posteriormente devuelto al recinto que contenía un objeto familiar del ensayo anterior y un objeto novedoso. Los ratones cognitivamente intactos muestran una tendencia innata a pasar una mayor cantidad de tiempo investigando el objeto nuevo que el familiar. Por lo tanto, un animal que no recuerda a qué objeto ha estado expuesto anteriormente pasará una cantidad similar de tiempo explorando ambos objetos.

Tanto los ratones de control como los 5XFAD exhibieron una disminución del 10 por ciento en la memoria de trabajo después de la exposición al polvo WTCPM, y solo el grupo de alta exposición mostró un deterioro significativo en comparación con los que no estuvieron expuestos al polvo. Los ratones 5XFAD expuestos a altas dosis de polvo y sometidos a la tarea de reconocimiento de objetos novedosos mostraron un 16 por ciento y un 30 por ciento (a corto y largo plazo, respectivamente) de una mayor preferencia por explorar el objeto familiar en lugar de la novela en comparación con los ratones sin experiencia. ratones de exposición, que representan la alteración de la memoria subyacente, evidentemente debido a la exposición al polvo.

Los investigadores también realizaron análisis transcriptómicos (estudio del conjunto completo de transcritos de ARN que se producen en el genoma) en la sangre y el hipocampo de ambos grupos de ratones.

La exposición al polvo WTCPM provocó una variedad de perturbaciones en la función inmunológica, la señalización celular y el funcionamiento homeostático. Curiosamente, también se observó un aumento de tendencia en los neutrófilos, los granulocitos del sistema inmunitario innato, en la sangre periférica de los ratones 5XFAD expuestos a WTCPM, en comparación con los ratones 5XFAD expuestos a una solución salina que no contiene polvo. En general, se reguló positivamente la activación significativa de vías con un tema general de inflamación, incluida la señalización de respuesta de fase aguda.

El polvo WTCPM también exacerbó el perfil neuroinflamatorio en el cerebro del ratón. Los investigadores encontraron una regulación al alza significativa en la expresión de genes implicados en la barrera hematoencefálica.

Estos efectos son indicativos de una respuesta inmunitaria innata montada periféricamente, que podría propagar sinérgicamente la neuroinflamación. Los resultados indican que la exposición a WTCPM puede haber ejercido respuestas inmunitarias periféricas, lo que finalmente resultó en la interrupción de las proteínas de unión estrecha endoteliales del cerebro y condujo a una permeabilidad vascular permisiva para la migración de moduladores inmunitarios periféricos al cerebro.

«Si bien debemos interpretar con cautela los resultados de estos estudios preclínicos y se necesita más investigación en el entorno clínico, nuestro estudio proporciona información valiosa relevante para la salud de los socorristas. Los datos abren un nuevo horizonte para que las investigaciones comprendan mejor el impacto que la exposición al polvo WTCPM tiene un inicio acelerado de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas en los socorristas que ahora están llegando a una edad avanzada», dijo el Dr. Pasinetti.

El equipo de investigación de Mount Sinai actualmente está realizando estudios preclínicos que exploran la interacción entre ratones que expresan la forma humana de APOE4/4 (el factor de riesgo genético más alto en la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer) y la exposición al polvo WTCPM para examinar la posible aparición acelerada de la enfermedad de Alzheimer. fenotipo de tipo de enfermedad. Estos estudios proporcionarán la información tan necesaria para la detección preventiva y posiblemente las intervenciones en los socorristas y otras personas que estuvieron expuestas al polvo y que tienen susceptibilidad genética a la enfermedad de Alzheimer.