La estrategia de degradación de proteínas mediante ‘palanca molecular’ ofrece nuevas esperanzas en la terapia contra el cáncer

En el descubrimiento de fármacos, la degradación dirigida de proteínas es un método que elimina selectivamente las proteínas que causan enfermedades. Un equipo de científicos de la Universidad de California en Riverside ha utilizado un enfoque novedoso para identificar degradadores de proteínas que se dirigen a Pin1, una proteína implicada en el desarrollo del cáncer de páncreas.

El informes del equipo en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias que ha diseñado agentes que no sólo se unen estrechamente a Pin1 sino que también están diseñados para provocar su desestabilización y degradación celular, un hallazgo que podría allanar el camino para nuevas terapias contra el cáncer. El título del artículo es «Degradación dirigida de Pin1 mediante compuestos desestabilizadores de proteínas».

Dirigido por Maurizio Pellecchia, profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la UCR, el equipo descubrió que los degradadores, que se fabricaron en el laboratorio, actúan como «palancas moleculares» que abren la estructura de Pin1, volviéndolo menos estable.

«Esta estrategia de ‘palanca molecular’ es potencialmente un método prometedor en el descubrimiento de fármacos y la farmacología», dijo Pellecchia, quien ocupa la Cátedra Daniel Hays de Investigación del Cáncer en la UCR.

«Nuestros agentes dirigidos a Pin1 no sólo se unen potentemente a Pin1 sino que también lo desestabilizan y esta desestabilización conduce a su degradación en varias líneas celulares de cáncer humano. Esta estrategia podría ofrecer una vía adicional para desarrollar agentes que puedan atacar y degradar proteínas dañinas de manera más efectiva».

El interés de los investigadores en estudiar Pin1 era doble. Querían identificar moléculas potentes que pudieran degradar Pin1. También querían estudiar el papel de Pin1 en la interferencia entre las células de cáncer de páncreas y el microambiente del tumor (macrófagos y fibroblastos asociados al cáncer) donde también se expresa Pin 1.

Los macrófagos son un tipo de glóbulo blanco. Los fibroblastos asociados al cáncer son células que desempeñan un papel clave en el desarrollo y progresión de los tumores.

Pin1 es una enzima de acción rápida involucrada en muchos procesos celulares y en la formación de tumores. Está sobreexpresado en muchos tumores y su deficiencia suprime significativamente la progresión del cáncer. Su nivel de expresión es mucho mayor en los fibroblastos asociados al cáncer y en las células de cáncer de páncreas.

«El cáncer de páncreas es particularmente difícil de tratar porque un tejido muy fibroso cubre las células del cáncer de páncreas», dijo Pellecchia.

«Como resultado, es difícil para los tratamientos llegar a las células de cáncer de páncreas de manera efectiva. Queremos comprender la interferencia entre los fibroblastos asociados al cáncer y las células de cáncer de páncreas. Creemos que Pin1 puede desempeñar un papel importante en esta interferencia».

Pellecchia explicó que si su equipo puede matar los fibroblastos asociados al cáncer mediante la inhibición de Pin1, entonces es posible que las células de cáncer de páncreas sean más susceptibles a los agentes anticancerígenos.

La dificultad hasta ahora, dijo Pellecchia, ha sido cómo obtener inhibidores de Pin1 potentes y selectivos que puedan penetrar fibroblastos y/o células cancerosas asociadas al cáncer y, al mismo tiempo, bloquear la función de Pin1, posiblemente eliminando Pin1 por completo al inducir su degradación.

«Nuestro degradador molecular, la ‘palanca’, abre la estructura de Pin1, su objetivo», dijo Pellecchia. «Estamos entusiasmados con este mecanismo porque creemos que es único y podría ser aplicable a otros objetivos farmacológicos. Inducir su degradación celular es una forma mucho más eficaz de contrarrestar la actividad de una enzima oncogénica sobreexpresada que simplemente inhibirla».

Pellecchia está colaborando con investigadores de City of Hope. El esfuerzo evaluará qué tan bien los degradadores moleculares que el equipo de Pellecchia identificó inhiben los fibroblastos asociados al cáncer en pacientes afectados por cáncer de páncreas y otros cánceres gastrointestinales.

«A nuestra colaboración le gustaría ver si podemos administrar estos agentes a pacientes con cáncer de páncreas u otros pacientes que desarrollan metástasis peritoneal, que a menudo se asocia con la actividad de fibroblastos asociada al cáncer», dijo Pellecchia. «En última instancia, esperamos convertir nuestros agentes en nuevas terapias contra el cáncer en esta colaboración».

Según Pellecchia, las empresas farmacéuticas podrían desarrollar terapias que puedan provocar tanto la desestabilización del objetivo como su degradación.

«Ésta es una nueva modalidad potencial para futuros fármacos», afirmó. «Además, los inhibidores de Pin1 que pueden causar la degradación de Pin1 de manera muy efectiva podrían tener un impacto importante en una serie de cánceres, y no solo en el cáncer de páncreas, debido a su efecto sobre los fibroblastos asociados al cáncer».

A Pellecchia se unieron en la investigación Giulia Alboreggia, la primera autora del artículo, y Parima Udompholkul, que trabajan en su laboratorio; e Isaac Rodríguez y Gregor Blaha. Rodríguez trabaja en el laboratorio de Blaha.