Una enzima que defiende a las células humanas contra los virus puede ayudar a impulsar la evolución del cáncer hacia una mayor malignidad al causar innumerables mutaciones en las células cancerosas, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine. El hallazgo sugiere que la enzima puede ser un objetivo potencial para futuros tratamientos contra el cáncer.
En el nuevo estudio, publicado el 8 de diciembre en Investigación sobre el cáncerlos científicos utilizaron un modelo preclínico de cáncer de vejiga para investigar el papel de la enzima llamada APOBEC3G en la promoción de la enfermedad y descubrieron que aumentaba significativamente el número de mutaciones en las células tumorales, lo que aumentaba la diversidad genética de los tumores de vejiga y aceleraba la mortalidad.
«Nuestros hallazgos sugieren que APOBEC3G contribuye en gran medida a la evolución del cáncer de vejiga y debe considerarse como un objetivo para futuras estrategias de tratamiento», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Bishoy M. Faltas, profesor asistente de biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medicine. y un oncólogo que se especializa en cánceres uroteliales en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
La familia de enzimas APOBEC3 es capaz de mutar el ARN o el ADN mediante la modificación química de un nucleótido de citosina (letra «C» en el código genético). Esto puede resultar en un nucleótido erróneo en esa posición. Las funciones normales de estas enzimas, incluida la APOBEC3G, son combatir los retrovirus como el VIH: intentan obstaculizar la replicación viral mediante la mutación de las citosinas en el genoma viral.
La peligrosidad inherente de estas enzimas sugiere que deben existir mecanismos para evitar que dañen el ADN celular. Sin embargo, desde hace aproximadamente una década, los investigadores que utilizan nuevas técnicas de secuenciación de ADN comenzaron a encontrar extensas mutaciones de tipo APOBEC3 en el ADN celular en el contexto del cáncer. En un estudio de 2016 de muestras de tumores de vejiga humana, el Dr. Faltas, quien también es director de investigación de cáncer de vejiga en el Instituto Englander de Medicina de Precisión y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, encontró que una alta proporción de las mutaciones en estos tumores estaban relacionados con APOBEC3, y que estas mutaciones parecían tener un papel en ayudar a los tumores a evadir los efectos de la quimioterapia.
Tales hallazgos apuntan a la posibilidad de que los cánceres generalmente aprovechen los APOBEC3 para mutar sus genomas. Esto podría ayudarlos no solo a adquirir todas las mutaciones necesarias para el crecimiento canceroso, sino también a aumentar su capacidad para diversificarse y «evolucionar» a partir de entonces, lo que permitiría un mayor crecimiento y propagación a pesar de las defensas inmunitarias, los tratamientos farmacológicos y otros factores adversos.
En el nuevo estudio, el Dr. Faltas y su equipo, incluido el primer autor, el Dr. Weisi Liu, asociado de investigación posdoctoral, abordaron el papel específico de APOBEC3G en el cáncer de vejiga con experimentos directos de causa y efecto.
APOBEC3G es una enzima humana que no se encuentra en ratones, por lo que el equipo eliminó el gen de la única enzima de tipo APOBEC3 en ratones, reemplazándolo con el gen de APOBEC3G humano. Los investigadores observaron que cuando estos ratones APOBEC3G fueron expuestos a una sustancia química que promueve el cáncer de vejiga que imita a los carcinógenos en el humo del cigarrillo, se volvieron mucho más propensos a desarrollar esta forma de cáncer (el 76 % desarrolló cáncer) en comparación con los ratones cuyo gen APOBEC estaba desactivado. fuera y no reemplazado (53% desarrolló cáncer). Por otra parte, durante un período de observación de 30 semanas, todos los ratones knock-out sobrevivieron, mientras que casi un tercio de los ratones APOBEC3G sucumbieron al cáncer.
Para su sorpresa, los investigadores encontraron que APOBEC3G en las células de ratón estaba presente en el núcleo, donde el ADN celular se mantiene mediante una técnica de microscopía de «sección óptica». Anteriormente, se pensaba que esta proteína residía solo fuera del núcleo. También encontraron que los tumores de vejiga de los ratones APOBEC3G tenían aproximadamente el doble de mutaciones en comparación con los tumores en ratones solo knockout.
Al identificar la firma mutacional específica de APOBEC3G y mapearla en los genomas tumorales, el equipo encontró amplia evidencia de que la enzima había causado una mayor carga mutacional y diversidad genómica en los tumores, lo que probablemente explica la mayor malignidad y mortalidad en los ratones APOBEC3G. «Vimos una firma mutacional distinta causada por APOBEC3G en estos tumores que es diferente de las firmas causadas por otros miembros de la familia APOBEC3», dijo el Dr. Liu.
Por último, los investigadores buscaron la firma mutacional de APOBEC3G en una base de datos de ADN de tumores humanos ampliamente utilizada, The Cancer Genome Atlas, y encontraron que estas mutaciones parecen ser comunes en los cánceres de vejiga y están relacionadas con peores resultados.
«Estos hallazgos informarán los esfuerzos futuros para restringir o dirigir la evolución del tumor al atacar las enzimas APOBEC3 con medicamentos», dijo el Dr. Faltas.
