La enzima derivada de linfática admite la inmunidad antitumoral

Cuando se desarrolla un tumor, crea una estructura alrededor de sí misma llamada estroma tumoral, dentro del cual la sangre y los vasos linfáticos aseguran intercambios biológicos nutricionales y respiratorios. La linfangiogénesis, es decir, el desarrollo de vasos linfáticos, generalmente se asocia con un mal pronóstico, ya que favorece la propagación de metástasis a otros órganos.

Al estudiar las células que componen el muro de los vasos linfáticos, un equipo de la Universidad de Ginebra (Unige) ha hecho un descubrimiento inesperado: una enzima que expresan parece desempeñar un papel clave en el apoyo a las células inmunes, particularmente cuando se activan por Tratamientos antitumorales.

Estos resultados, publicado en Comunicaciones de la naturalezapodría allanar el camino para mejorar la efectividad de las inmunoterapias.

¿Bloquear la linfangiogénesis para limitar el riesgo de metástasis? La idea parecía prometedora, pero resultó ser decepcionante.

«Si bien es cierto que los vasos linfáticos promueven la metástasis, también son esenciales para transportar células inmunes y activar la respuesta inmune antitumoral», explica Stéphanie Hugues, profesora plena en el Departamento de Patología e Inmunología y en el Centro de Inflamación de Ginebra para la inflamación Investigación en Facultad de Medicina de Unige, quien dirigió esta investigación.

«Por lo tanto, su papel es más complejo de lo que imaginamos, por lo que queríamos entender cómo las células que las hacen responder al microambiente tumoral para influir en la respuesta inmune».

Una enzima que bloquea las defensas del tumor

El equipo de investigación midió la expresión génica de las células endoteliales linfáticas, las células que conforman la pared de los vasos linfáticos, en el melanoma y en la piel sana del ratón. Detectaron una sobreexpresión de una enzima llamada CH25H en las células endoteliales linfáticas asociadas con los tumores, un resultado que confirmaron en los seres humanos: cuantos más vasos linfáticos contenía los melanomas, más esta enzima estaba sobreexpresada.

«Además, los pacientes con altos niveles de esta enzima tuvieron un mejor pronóstico, un efecto que fue aún más pronunciado en aquellos tratados con un tipo particular de inmunoterapia, los inhibidores del punto de control inmune», explica Hugues.

La función de esta enzima es convertir el colesterol en 25-hidroxicolesterol, un metabolito de colesterol importante en la inmunidad antiviral. En el melanoma, esta enzima también parece tener un impacto en el sistema inmune, probablemente al socavar los mecanismos de defensa del tumor.

De hecho, el microambiente tumoral produce naturalmente factores que inhiben la activación de las células inmunes. Sin embargo, el 25-hidroxicolesterol evita esta inhibición y, por lo tanto, permite una mejor activación de la inmunidad antitumoral.

Los múltiples roles de las células linfáticas

El equipo del Prof. Hugues luego eliminó esta enzima en las células endoteliales linfáticas de ratón. Su ausencia condujo a una fuerte caída en los niveles de 25-hidroxicolesterol en los tumores de melanoma, seguido de una supresión de la actividad inmune que conduce a una lucha mucho menos efectiva contra la enfermedad. En contraste, los ratones vacunados con antígenos tumorales mostraron un claro aumento en la expresión de la enzima CH25H y en la producción de 25-hidroxicolesterol, lo que lleva a una mejor activación de las células inmunes.

Esto es consistente con las observaciones clínicas: en pacientes sometidos a inmunoterapia, el nivel de expresión de esta enzima da una indicación de la respuesta al tratamiento. «Por lo tanto, nuestro descubrimiento podría proporcionar un biomarcador para predecir el éxito de la inmunoterapia, permitiendo que los tratamientos se ajusten de acuerdo con las características específicas de cada paciente», agrega Hugues.

Los vasos linfáticos han sido considerados durante mucho tiempo como simples rutas de transporte. «Nuestro trabajo muestra claramente el papel mucho más complejo de las células que las inventan. Altamente maleables, responden al microambiente tumoral y a las modulaciones por el sistema inmune.

«Por lo tanto, el estroma no es solo un andamio para el tumor, sino que constituye un microondas altamente complejo con roles beneficiosos y patológicos. Por lo tanto, recomendamos no atacar la linfangiogénesis en su conjunto, sino modular funciones específicas para combatir la enfermedad de manera más efectiva», concluyen los autores.