Profesor de pediatría, genética y neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. «Puede ser doloroso y un problema grave de calidad de vida para el niño y sus familias».
La perspectiva de los padres llevó a Cooper a una búsqueda científica que comenzó hace cuatro años (y continúa hoy) para estudiar los 500 millones de células nerviosas de la pared intestinal que forman parte del sistema nervioso entérico y cómo la enfermedad de Batten afecta su función. Su nuevo trabajo muestra que las neuronas entéricas en dos modelos de ratón con la enfermedad de Batten degeneran en el intestino, en paralelo a la neurodegeneración que se sabe desde hace mucho tiempo que ocurre en el cerebro y la médula espinal.
La investigación anterior de Cooper también demostró que el suministro de la enzima faltante al cerebro en modelos de enfermedad de Batten de ratón u oveja mediante una terapia de reemplazo de enzimas ralentizó la degeneración celular. Ahora su último estudio ha descubierto que la terapia génica en ratones produce el mismo efecto protector en el intestino. Este tratamiento genético redujo los síntomas intestinales y extendió la vida útil de los ratones al prevenir la degeneración de las neuronas entéricas.
Los hallazgos, publicados el 15 de enero en Medicina traslacional científicaalgún día podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad de Batten, así como para otros trastornos neurodegenerativos con síntomas gastrointestinales.
«Creemos que nuestros estudios en ratones han demostrado una forma novedosa y muy prometedora de tratar con éxito las afecciones gastrointestinales con terapia génica», afirmó Cooper, coautor principal del estudio. «Es importante destacar que también establecimos que los problemas gastrointestinales no eran secundarios a los cambios neurológicos en el cerebro o la médula espinal causados por la enfermedad, sino que ocurren en el intestino mismo».
Investigación impulsada por el paciente
La enfermedad de Batten se refiere a un grupo de trastornos hereditarios del sistema nervioso en los que un niño carece de una enzima crucial que descompone y recicla los desechos celulares. También conocida como lipofuscinosis ceroide neuronal, la enfermedad lleva el nombre del material acumulado dentro de las células. No tener estas enzimas provoca un daño cerebral progresivo que conduce a la muerte. Cooper y sus colegas están explorando exactamente cómo sucede esto.
Aún se desconoce el número exacto de niños con la enfermedad de Batten; sin embargo, algunos investigadores han estimado que afecta a alrededor de tres de cada 100.000 niños en EE. UU.
Dos de los hijos de Tracy VanHoutan padecían la enfermedad. El padre conoció a Cooper en 2009 en una conferencia sobre enfermedades raras en Hamburgo, Alemania, después de que a su hijo, Noah, le diagnosticaran una forma de enfermedad de Batten. VanHoutan había viajado más de 4.000 millas desde su casa en Chicago para encontrar científicos que pudieran ayudar a su hijo de 5 años, que padecía esta enfermedad extremadamente rara y poco estudiada.
Los dos hicieron clic de inmediato. Comenzaron a hablar con regularidad. Juntos, lloraron la muerte de Noah en 2016, justo antes de cumplir 12 años. Y nuevamente, menos de dos años después, en diciembre de 2018, cuando la hija de VanHoutan, Laine, murió a causa de la enfermedad a los 12 años.
VanHoutan, quien se ha convertido en un destacado defensor de la investigación de enfermedades raras, invitó a Cooper a hablar en reuniones de defensa de pacientes, algunas de las cuales fueron organizadas a través de la Fundación Hope-Hope4Bridget de Noah, la organización sin fines de lucro que fundó después del diagnóstico de su hijo. Durante una de esas reuniones, Cooper preguntó a los padres sobre los problemas cotidianos que experimentaban sus hijos.
Estreñimiento severo, le dijeron. Quizás quieras investigarlo, sugirieron.
«Y el Dr. Cooper escuchó», dijo VanHoutan. «El Dr. Cooper es un científico especial porque busca pacientes y sus familias. No importa la edad del paciente, se pondrá a su nivel y hará y responderá preguntas de una manera identificable. Hablará con el padres, pero también a los hermanos y abuelos. Quiere conocer todas las perspectivas».
Motivado por lo que aprendió de las familias, Cooper centró su atención en el sistema nervioso del intestino. Con Cooper colabora el Dr. Robert O. Heuckeroth, MD, PhD, gastroenterólogo pediátrico del Children’s Hospital of Philadelphia y profesor de pediatría y de biología celular y del desarrollo en la Universidad de Pennsylvania. Heuckeroth completó su posgrado y su formación médica en WashU Medicine, donde se interesó por primera vez en el sistema nervioso del intestino.
Juntos, los científicos descubrieron que, si bien la enfermedad de Batten causa estragos en las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, también mata las neuronas que forman parte del sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal.
Su investigación sobre la enfermedad de Batten en modelos de ratón y en tejido de colon de niños que murieron a causa de la enfermedad de Batten demostró que la degeneración de las células nerviosas en el intestino ocurre en paralelo con eventos en el cerebro, siguiendo un patrón y una línea de tiempo similares. Aproximadamente la mitad de las células nerviosas normalmente presentes mueren en los ratones Batten a medida que avanza la enfermedad, causando problemas con la motilidad intestinal.
La base para el tratamiento de estas enfermedades es introducir una copia funcional del gen defectuoso. Esto lo proporciona un virus de terapia génica que instruye a las células a producir esta enzima faltante y la secreta para tratar las células cercanas. La administración de terapia genética a ratones recién nacidos con enfermedad de Batten evitó la pérdida de muchas células nerviosas en el intestino y evitó problemas relacionados con la función intestinal. Los ratones tratados con terapia génica también vivieron significativamente más que los ratones con enfermedad de Batten no tratados.
Los investigadores han comenzado a aplicar sus hallazgos a otras formas de enfermedad de Batten y afecciones neurodegenerativas similares en niños, como las mucopolisacaridosis, otro grupo de enfermedades hereditarias raras causadas por deficiencias enzimáticas que frustran la capacidad de una célula para descomponer material. Los síntomas incluyen malestar gastrointestinal, deterioro cognitivo y del desarrollo, problemas esqueléticos y articulares, problemas de visión y deformidades físicas, entre otros.
«Nuestro razonamiento es que si las células nerviosas del cerebro mueren porque les falta una enzima clave, entonces hay una alta probabilidad de que las células nerviosas de otros sistemas de órganos también mueran», explicó Cooper. «Y dado que una persona tiene 500 millones de células nerviosas en el intestino, aproximadamente tantas como en la médula espinal, era importante determinar si esto ocurre, abriendo una perspectiva completamente nueva sobre estas enfermedades».
Heuckeroth, un destacado experto en el sistema nervioso entérico a quien Cooper llama cariñosamente su «copiloto» en la investigación, añadió que el daño al sistema nervioso entérico puede afectar profundamente la función intestinal, provocando síntomas debilitantes como vómitos, distensión, estreñimiento y dolor abdominal. , desnutrición y predisposición a la inflamación intestinal, sepsis y muerte.
«El sistema nervioso entérico controla la mayoría de los aspectos de la función intestinal», dijo Heuckeroth. «Creemos que este trabajo muestra por primera vez que una enfermedad grave del sistema nervioso entérico puede tratarse mediante terapia génica, al menos en ratones».
Cooper y Heuckeroth señalaron que los estudios futuros se centrarán en proporcionar terapia genética simultánea tanto al cerebro como al intestino, lo que creen que es necesario para obtener resultados óptimos.
