La combinación de fármacos muestra potencial en la leucemia agresiva

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una forma agresiva de cáncer que se origina en la médula ósea, se propaga rápidamente a la sangre y puede causar la muerte rápidamente si no se trata de inmediato. A pesar de los avances terapéuticos recientes, continúa asociándose con malos resultados en la mayoría de los pacientes con esta enfermedad.

Una nueva investigación del VCU Massey Cancer Center sugiere que un nuevo tipo de terapia combinada podría ofrecer información clave sobre futuras estrategias de tratamiento para pacientes con AML.

Venetoclax es un medicamento oral que se une y bloquea la función de una proteína que impulsa el cáncer llamada BCL2 y, por lo tanto, ayuda a matar las células de AML, al tiempo que las vuelve más sensibles a otros agentes anticancerígenos. Venetoclax ha sido aprobado para el tratamiento de ciertos pacientes con AML cuando se combina con otro agente antileucémico (5-azacitidina). Desafortunadamente, las células de AML a menudo desarrollan resistencia al venetoclax, lo que destaca la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas diseñadas para superar este problema.

A través de un estudio publicado recientemente en Investigación clínica del cáncer—la revista traslacional de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer— Steven Grant, MD, director asociado de investigación traslacional y colíder del programa de investigación de Terapéutica del Desarrollo en Massey, junto con sus colaboradores, determinó que el uso de una clase de medicamentos conocidos como Los inhibidores de mTORC1/2 en combinación con venetoclax suprimieron drásticamente el crecimiento de una variedad de tipos de células leucémicas humanas, incluidas las células extraídas de pacientes con LMA.

Los inhibidores duales de mTORC1/2 interrumpen los componentes posteriores de una cascada conocida como la vía AKT, que con frecuencia está desregulada en muchas formas de cáncer, incluida la AML.

«Esta combinación desencadenó sustancialmente la muerte de las células de la AML, incluidas aquellas resistentes al venetoclax a través de mecanismos tanto intrínsecos como adquiridos», dijo Grant, quien también ocupa la cátedra Shirley Carter y Sture Gordon Olsson de Investigación del Cáncer en Massey, además de profesor y eminente académico del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de VCU.

En particular, la combinación de venetoclax con inhibidores duales de mTORC1/2 fue más eficaz contra las células de AML con una vía genética de AKT muy activa que las combinaciones con otros inhibidores de esta misma vía (p. ej., PI3 quinasa o antagonistas de AKT).

«Nuestros hallazgos plantean la posibilidad de que combinar un inhibidor dual de mTORC1/2 con venetoclax pueda representar una opción de tratamiento nueva y potencialmente eficaz para los pacientes con AML», dijo Grant.

En estudios preclínicos, el equipo de investigación observó que la combinación de fármacos eliminó con éxito las células de AML, pero un régimen idéntico fue significativamente menos tóxico para las células sanguíneas normales, lo que aumentó la posibilidad de selectividad terapéutica. La combinación fue eficaz en varios modelos de ratón de AML, incluidos los modelos de xenoinjertos derivados del paciente (PDX).

Grant cree que estos hallazgos también plantean la posibilidad de que esta combinación terapéutica pueda ser particularmente eficaz contra las células leucémicas en las que la vía AKT puede ser muy activa. Actualmente se están realizando estudios prospectivos diseñados para probar esta hipótesis.

«Nuestros hallazgos pueden representar los primeros pasos hacia una adición potencialmente prometedora al arsenal terapéutico para la AML», dijo Grant.