La colaboración desarrolla un nuevo compuesto con actividad prometedora contra las variantes del SARS-CoV-2

Una colaboración entre el grupo de Márquez en EMBL Grenoble e investigadores italianos del Instituto Europeo de Investigación Biomédica de Salerno (EBRIS) ha llevado al desarrollo y caracterización de un nuevo inhibidor de molécula pequeña, que muestra una actividad prometedora contra tres variantes del SARS-CoV-2.

En el Revista Europea de Química Medicinal, los científicos describen una generación de compuestos que actuarían contra la proteasa principal del SARS-CoV-2. Uno de estos compuestos es actualmente un candidato clínico para el desarrollo de un aerosol intranasal contra el SARS-CoV-2. Además, debido a la secuencia de aminoácidos altamente conservada del sitio activo de las enzimas específicas entre los coronavirus, este inhibidor podría tratar infecciones de diferentes especies de coronavirus.

El grupo de investigación italiano, dirigido por Simone Di Micco, comenzó a estudiar el SARS-CoV-2 a principios de 2020. Ya interesados ​​en el diseño de nuevas moléculas bioactivas, adaptaron rápidamente su investigación anterior sobre la enfermedad celíaca hacia esta nueva dirección. Si bien el equipo de Di Micco podría usar la metodología in silico para diseñar nuevos compuestos que se dirigirían a una de las enzimas clave del virus, no tenían una forma de descubrir las interacciones de unión de la vida real entre las moléculas y su objetivo biológico.

La biología estructural es una disciplina esencial en biología molecular utilizada en el desarrollo de fármacos. Al obtener la estructura atómica de una molécula que interactúa con su objetivo biológico, los biólogos estructurales pueden brindar información importante sobre su modo de unión y usar esta información para diseñar nuevas moléculas con afinidad y especificidad mejoradas.

Las canalizaciones de cristalografía de rayos X completamente automatizadas desarrolladas y operadas conjuntamente por EMBL Grenoble y ESRF son especialmente adecuadas para esto, ya que permiten la detección rápida de bibliotecas de compuestos y pueden usarse para identificar moléculas pequeñas que se unen al objetivo biológico.

Sin embargo, el grupo de Di Micco no tenía experiencia previa en biología estructural ni el equipo para realizar los experimentos. Fue en ese momento que Di Micco asistió a un seminario web organizado por Instruct-ERIC, una infraestructura de investigación en biología estructural que apoya a los investigadores europeos brindándoles acceso a tecnologías y métodos de alta gama.

Además de brindar ciencia de alta calidad, los servicios de biología estructural de EMBL respaldan a la comunidad de investigación externa en toda Europa al ofrecer una variedad de enfoques e infraestructuras, a menudo basados ​​en tecnologías únicas desarrolladas en EMBL.

El laboratorio de cristalización de alto rendimiento (HTX Lab), operado por el equipo de Márquez, es una de las instalaciones más importantes para el cribado de nanovolúmenes y cristalización de alto rendimiento en Europa.

Estas tuberías utilizan la tecnología CrystalDirect para la recolección de cristales y el enfriamiento criogénico automatizados. Combinan este enfoque con el uso del Sistema de gestión de información cristalográfica (CRIMS) de EMBL, un paquete de software basado en la web que proporciona interfaces para el diseño y la evaluación en línea de experimentos cristalográficos, con acceso en tiempo real a los resultados y parámetros experimentales.

Con este sistema, los científicos de todo el mundo pueden enviar por correo sus muestras y seguir cada paso desde la cristalización hasta los experimentos de difracción de rayos X y la solución estructural, obteniendo la información necesaria de forma remota. «Esto es lo que diferencia a HTX Lab de otros laboratorios que realizan cristalografía», dijo Rahila Rahimova, becaria postdoctoral en el Equipo Márquez.

Rahimova, junto con la técnica de investigación Léa Mammri y José Márquez, apoyaron a Di Micco con su experiencia en biología estructural y métodos biofísicos, y realizaron estudios de cristalografía de rayos X para caracterizar la interacción molecular entre el nuevo compuesto y la proteasa principal del SARS-CoV-2. .

Esta colaboración interdisciplinaria pronto dio sus frutos. Los estudios estructurales realizados en EMBL Grenoble revelaron cómo el compuesto se une e inhibe la proteasa principal del SARS-CoV-2, que es esencial para el ciclo de vida del virus. Además, esto brindó información importante al grupo de Di Micco, que luego pudo usarla para refinar aún más el proceso de diseño de fármacos. Esto dio como resultado un compuesto con una toxicidad celular muy baja, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios.

«Me gustaría enfatizar la importancia de la colaboración en la ciencia. En nuestro caso, también fue posible obtener acceso a las instalaciones, servicios, equipos y experiencia del EMBL Grenoble gracias a ISIDORe», dijo Di Micco. Los Servicios Integrados para la Investigación de Brotes de Enfermedades Infecciosas (ISIDORe) brindan a los científicos que estudian enfermedades infecciosas acceso a instalaciones, servicios, equipos y experiencia europeos.

Esta investigación también se relaciona con el tema transversal de Biología de infecciones, parte del Programa 2022-26 de EMBL «Moléculas para ecosistemas». Este tema tiene como objetivo contribuir a la investigación sobre enfermedades infecciosas y la biología de sus mecanismos, diagnóstico y tratamiento.

El próximo paso de Di Micco es probar esta molécula en un ensayo clínico, ya que este compuesto podría allanar el camino hacia el desarrollo de nuevos tratamientos contra la COVID-19. “La mayor concentración de la infección está en la nariz al principio: antes de ir a las vías respiratorias superiores y luego a los pulmones. Un aerosol intranasal simplificaría la administración de medicamentos sin la asistencia de enfermeras o médicos, o la necesidad de ir al hospitalario”, dijo.