La expresión de NDI1 confiere resistencia al inhibidor del complejo I mitocondrial piericidina A. a, Esquema de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en BMDM WT (arriba) y que expresan NDI1 (abajo) durante la estimulación con LPS. La inhibición de la piericidina A del complejo mitocondrial I en el flujo de electrones es rescatada por la expresión de NDI1. IMM, membrana mitocondrial interna; RET, transporte de electrones inverso. b, niveles de ARNm de NDI1 (ΔΔCt) en BMDM WT y NDI1 (n = 5 WT; n = 12 NDI1). c, OCR acoplado en BMDM WT y NDI1 (n = 9 para cada genotipo). d, OCR basal en BMDM WT y NDI1 después de 1 h de tratamiento con piericidina A 100 nM o 500 nM (n = 13 vehículos para cada genotipo; n = 9 piericidina A 100 nM para cada genotipo; n = 4 piericidina A 500 nM para cada genotipo). e, NAD+/relación NADH en BMDM WT y NDI1 después de 4 h de tratamiento con o sin LPS (100 ng ml–1) en presencia o ausencia de piericidina A (500 nM) (n = 3 WT LPS + piercidina A; n = 4 todos los demás tratamientos). f, Tasa de H2O2 producción en BMDM WT y NDI1 en presencia de succinato (500 μM) con o sin tratamiento con piericidina A (500 nM) (n = 9). g, Mapa de calor de metabolitos significativamente alterados en BMDM WT y NDI1 tratados con LPS (100 ng ml–1) sola, piericidina A sola (500 nM) o tanto LPS como piericidina A durante 4 h. La abundancia relativa de cada metabolito se representa como puntuación z en las filas (rojo, alto; azul, bajo) (n = 5 para todos los tratamientos). h, Unidades arbitrarias de succinato en BMDM WT y NDI1 con o sin LPS (100 ng ml–1) y piericidina A (500 nM) durante 4 h (n = 5 para todos los tratamientos). Los datos son la media ± sem *P Nature Immunology (2022). DOI: 10.1038/s41590-022-01185-3
Los investigadores de Northwestern Medicine descubrieron recientemente que la cadena respiratoria mitocondrial, una serie de complejos proteicos esenciales para la respiración celular y la producción de energía, es necesaria para la activación de otro complejo proteico relacionado con la inflamación y la progresión de enfermedades crónicas, según un estudio publicado en Inmunología de la naturaleza.
«Nuestro estudio reveló que la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial amortiguó genética y farmacológicamente la activación del inflamasoma NLRP3», dijo Navdeep Chandel, Ph.D., David W. Cugell, MD, Profesor de Medicina en la División de Cuidados Pulmonares y Críticos y de Bioquímica. and Molecular Genetics, y autor principal del estudio.
El inflamasoma NLRP3 es un complejo proteico que se activa por infecciones virales o bacterianas y también puede causar daño tisular y la progresión de enfermedades crónicas, como la obesidad, la enfermedad de Alzheimer y la diabetes tipo 2, al desencadenar la liberación de citocinas proinflamatorias.
El trabajo anterior había demostrado que el inflamasoma NLRP3 está regulado por las mitocondrias, específicamente a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, en particular superóxido y peróxido de hidrógeno.
En el estudio actual, Chandel y su equipo utilizaron secuenciación genética y estrategias farmacológicas para estudiar los macrófagos (glóbulos blancos especializados) y examinar la necesidad de ROS mitocondriales para la activación del inflamasoma NLRP3.
Para su sorpresa, descubrieron que las ROS mitocondriales no eran necesarias. Además, los inhibidores de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial I, II, III y V, todos los cuales son esenciales para la producción adecuada de energía dentro de la célula, impidieron la activación del inflamasoma NLRP3.
También encontraron que la creatina, que es producida naturalmente por el cuerpo y es un suplemento nutricional ampliamente disponible, aumenta los niveles de fosfocreatina, que es esencial para la producción de energía adecuada dentro de las células, y se agota por los inhibidores de la cadena respiratoria, que a su vez también sostiene activación del inflamasoma.
«El descubrimiento de que la creatina y la fosfocreatina están relacionadas con la inflamación abre una nueva vía de investigación con posibles implicaciones para la creatina», dijo Chandel.
Según los autores, los hallazgos actuales destacan que la cadena respiratoria mitocondrial sostiene la activación del inflamasoma NLRP3 a través de la generación de energía dependiente de la fosfocreatina y es completamente independiente de las ROS mitocondriales.
Chandel dijo que su equipo ahora está interesado en investigar cómo las mitocondrias controlan la inflamación en los contextos de la influenza y la enfermedad de Alzheimer.
«Las herramientas y el marco conceptual que generamos en este documento nos permitirán a nosotros y a otros examinar cómo las mitocondrias regulan una variedad de citoquinas en distintas enfermedades», dijo Chandel.
Leah K. Billingham et al, La cadena de transporte de electrones mitocondrial es necesaria para la activación del inflamasoma NLRP3, Inmunología de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41590-022-01185-3
Citación: La cadena respiratoria mitocondrial sostiene la inflamación (13 de mayo de 2022) recuperado el 13 de mayo de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-05-mitochondrial-respiratory-chain-sustains-inflammation.html
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