Una autopsia completa y un examen detallado del cerebro de una mujer de Florida de 79 años que murió después de recibir lecanemab, una terapia experimental para el Alzheimer, en un ensayo clínico fundamental ha profundizado las preocupaciones de algunos investigadores de que presenta riesgos graves para los pacientes que comparten el condición preexistente difícil de diagnosticar de la mujer.
El historial y la autopsia de la paciente «sugiere fuertemente que las infusiones de lecanemab fueron un catalizador que condujo a los eventos que resultaron en su muerte», dice la patóloga de la Universidad de Vanderbilt Hannah Harmsen, coautora de un informe de caso completado recientemente, que Ciencia ha obtenido. Los autores dicen que la inflamación y hemorragia fatales del cerebro de la mujer probablemente se debieron a que la droga, un anticuerpo monoclonal, atacó los depósitos anormales de proteínas que se habían acumulado en sus vasos sanguíneos.
A fines de marzo, las preocupaciones sobre tales efectos secundarios llevaron a algunos destacados científicos de la enfermedad de Alzheimer a instar a que los criterios de prescripción de lecanemab fueran más estrictos que los de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). firmado el en 2022 al darle la aprobación provisional basada en evidencia de biomarcadores. Pero algunos autores del nuevo informe de caso y otros que han estudiado los efectos secundarios de lecanemab argumentan que las «Recomendaciones de uso apropiado» propuestas por investigadores que tienen vínculos actuales o recientes con los fabricantes del anticuerpo, aún no van lo suficientemente lejos como para proteger el potencial destinatarios
Es probable que el informe del caso y las recomendaciones de los expertos sean temas candentes en una reunión del panel asesor de la FDA sobre el medicamento, que la agencia dijo esta semana que sería el 9 de junio. El panel evaluará los pros y los contras del medicamento antes de que la FDA tome su decisión final sobre la aprobación total, probablemente en julio.
Lecanemab y otro fármaco recientemente aprobado llamado aducanumab pertenecen a una clase de anticuerpos que se unen a la beta amiloide, una proteína que se cree que impulsa la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En enero, la FDA aprobó el uso de lecanemab después de que los ensayos clínicos demostraran que eliminaba los depósitos de amiloide en el cerebro, un efecto que, según la agencia, era «razonablemente probable que predijera un beneficio clínico». La agencia se basó en el mismo razonamiento en su aprobación de aducanumab en 2021.
Para su aprobación «acelerada» de lecanemab, la FDA no consideró lo que muchos vieron como la evidencia clave del ensayo de fase 3 del anticuerpo. Después de 18 meses de uso, lecanemab desaceleró modestamente el devastador deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer, el primer fármaco que claramente lo hizo.
Pero la droga, ahora comercializada como Leqembi por su fabricante Eisai Co., también se ha relacionado con varias muertes y lesiones cerebrales, así como con una reducción en el volumen cerebral, durante sus pruebas o sus extensiones. El informe del caso, actualmente bajo revisión en una revista, amplía un análisis preliminar anterior de la muerte de la mujer de Florida, que tuvo lugar en la extensión del juicio de fase 3 y fue informado por primera vez por Ciencia.
Ese análisis inicial mostró que la mujer finalmente murió por falla multiorgánica y neumonía, 5 días después de que comenzó a tener convulsiones, inflamación cerebral y sangrado. La mujer tenía enfermedad de Alzheimer temprana y enfermedad arterial coronaria moderada y asintomática, pero por lo demás gozaba de buena salud cuando se unió al ensayo.
Como todos los pacientes de Alzheimer, la mujer también estaba en riesgo de una afección llamada angiopatía amiloide cerebral (CAA). En la enfermedad de Alzheimer, la beta amiloide se acumula entre las células cerebrales en depósitos distintivos llamados placas. Pero en aproximadamente la mitad de los pacientes, la proteína también reemplaza ampliamente el músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos, haciéndolos quebradizos. Los anticuerpos como el lecanemab a menudo eliminan este amiloide, lo que hace que los vasos se debiliten, se inflamen y sean propensos a hemorragias peligrosas. Otras personas que murieron durante el ensayo con lecanemab estaban tomando anticoagulantes, lo que probablemente aumentó su riesgo. Pero la mujer de Florida no lo era.
Se necesitan imágenes cerebrales sofisticadas y costosas para detectar signos de CAA; sólo una autopsia puede proporcionar un diagnóstico definitivo. El informe del caso, preparado por neurocientíficos y patólogos de Vanderbilt, la Universidad de Boston, la Universidad de Florida y una empresa privada de autopsias de Florida, mostró evidencia clara de CAA: muchas hemorragias cerebrales y vasos sanguíneos cerebrales revestidos con placas amiloides. El examen del cerebro de la mujer reveló una inflamación y degeneración «notable» de los vasos sanguíneos, dice Matthew Schrag, neurólogo y neurocientífico de Vanderbilt y autor principal del informe del caso.
Además de debilitar las paredes de los vasos sanguíneos, el lecanemab y otros anticuerpos antiamiloides pueden representar otro peligro para las personas con CAA, dicen Harmsen, Schrag y sus colegas. A medida que los anticuerpos eliminan los grupos de amiloide del tejido cerebral, las aglomeraciones pueden obstruir los vasos sanguíneos y provocar una «cascada inflamatoria» que aumenta el riesgo de hinchazón y hemorragia potencialmente mortales.
Según el patólogo Rudolph Castellani de la Universidad Northwestern, el informe proporciona evidencia definitiva de que el lecanemab inició la cadena de eventos que resultó en la muerte de la mujer. «Leqembi es tóxico para la vasculatura cerebral en personas con CAA y potencialmente letal», dice Castellani, quien previamente informó sobre la muerte de un ensayo clínico separado de lecanemab en una mujer de Illinois que tenía CAA y había recibido activador tisular del plasminógeno (tPA), un poderoso tratamiento anticoagulante para el accidente cerebrovascular.
Nicolas Villain, neurólogo y neurocientífico de la Universidad de la Sorbona e investigador del ensayo de fase 3 de lecanemab, también revisó el informe del caso para Ciencia. La droga desencadenó la muerte en Florida “más allá de toda duda razonable”, dice Villain, cuyo equipo ha encontrado otros dos casos de lesiones cerebrales graves que creen que están relacionados con el anticuerpo.
Eisai se negó a comentar sobre los detalles del informe del caso, que Ciencia proporcionado a la misma. En una declaración escrita, un portavoz dijo que la compañía “reportaría cualquier información necesaria y relevante a las autoridades sanitarias correspondientes” por razones legales y de seguridad del paciente. Eisai también se refirió a la información de prescripción actual aprobada por la FDA, que insta a los médicos a revisar los datos de imágenes cerebrales de un posible receptor en busca de signos de inflamación o sangrado que puedan indicar CAA y tener cuidado al considerar la tPA para un paciente que toma lecanemab.
Los autores del informe del caso dicen que eso no es suficiente. “Este caso debería impulsar una evaluación cuidadosa de la seguridad del tratamiento con lecanemab y un refinamiento del enfoque para preseleccionar a los posibles receptores de lecanemab para [CAA]”, concluyen.
Incluso los partidarios de lecanemab comparten algunas de esas preocupaciones. El 27 de marzo, 11 investigadores de Alzheimer emitieron recomendaciones para el uso de la droga en un comentario en El diario de prevención de la enfermedad de Alzheimer. Dijeron que los pacientes de Alzheimer que toman anticoagulantes, una fracción significativa, no deberían recibir el anticuerpo, y los que toman el medicamento no deberían recibir tPA. El grupo agregó que todos los candidatos a tratamiento deben someterse a un análisis genético para asegurarse de que no portan dos copias de una variante genética llamada APOE4lo que aumenta el riesgo de inflamación y hemorragia cerebral en personas que reciben anticuerpos antiamiloides.
Esas restricciones son más fuertes que los propios criterios de prescripción de la FDA, y son notables porque todos los autores han tenido relaciones de consultoría o asesoramiento con Eisai, su socio de lecanemab, Biogen, o ambos. La mayoría, incluido Dennis Selkoe de la Universidad de Harvard; Jeffrey Cummings de la Universidad de Nevada, Las Vegas; y Stephen Salloway de la Universidad de Brown, han abogado fuertemente por la aprobación del fármaco.
El grupo escribió que los pacientes de Alzheimer con CAA probable e inflamación cerebral relacionada, según lo indicado por imágenes cerebrales, no deberían recibir lecanemab. Villain llama a esa propuesta demasiado débil. Él y sus colegas escribieron en un conjunto alternativo de recomendaciones—para el uso de anticuerpos antiamiloides en Francia—que cualquier paciente de Alzheimer con CAA probable, incluso aquellos sin evidencia de inflamación cerebral, no deben recibir lecanemab. Según ese estándar, la mujer de Florida que murió habría sido excluida de la extensión del ensayo de fase 3 del medicamento.
Salloway dice que el informe del caso «señala que la gravedad de la CAA subyacente puede ser difícil de detectar» con tales imágenes. Agrega que el estado genético de la mujer de Florida podría ser un factor clave en su caso: la mujer de Illinois que murió después de recibir lecanemab portaba dos copias de APOE4. Eisai no ha revelado si la mujer de Florida también lo hizo, a pesar de las repetidas solicitudes desde enero, según su hija.
Antes de la lesión cerebral grave que la llevó a la muerte, la mujer de Florida tuvo dolores de cabeza y “niebla mental” durante varias semanas durante su tratamiento en la fase de extensión del ensayo con lecanemab, más severamente después de cada infusión del anticuerpo. Steven Greenberg, neurólogo de Harvard y coautor de las recomendaciones de uso de lecanemab, dice que su experiencia puede «servir como advertencia para que nosotros, como médicos, busquemos cualquier síntoma que pueda conducir a imágenes cerebrales más tempranas y a una detección más temprana» de problemas graves. Él llama al informe del caso «minucioso y cuidadoso».
Aunque los episodios de inflamación o sangrado cerebral relacionados con el lecanemab suelen ser menores, Greenberg agrega: “Claramente, hay algunos que son bastante graves y pueden llevar… a la muerte del paciente. Necesitamos considerar el lecanemab como un arma de doble filo, con beneficios y riesgos”.
Esta historia fue apoyada por el Ciencia Fondo para Reportajes de Investigación.
