La actualización de ACMG a la lista de genes de hallazgos secundarios agrega cinco genes, incluido uno relacionado con la insuficiencia cardíaca

El Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica (ACMG, por sus siglas en inglés) ha publicado una actualización de la lista mínima recomendada de genes para el informe de hallazgos secundarios (SF, por sus siglas en inglés). En 2021, la Junta Directiva de ACMG y el Grupo de Trabajo de Hallazgos Secundarios (SFWG) declararon que el Colegio actualizaría la lista (SF v3.0) anualmente. La actualización de hoy (SF v3.1) agrega cinco nuevos genes: cuatro asociados con la predisposición a la miocardiopatía dilatada y uno asociado con la amiloidosis por transtiretina hereditaria, una causa de insuficiencia cardíaca.

El documento «ACMG SF v3.1 List for Reporting of Secondary Findings in Clinical Exome and Genome Sequencing: a Policy Statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)» representa el trabajo de un SFWG ampliado desde la última actualización, con la incorporación de un experto en ética biomédica y otro en trastornos genéticos en poblaciones diversas. El documento se publica en el diario oficial de ACMG, Genética en Medicina.

«La lista v3.1 es la primera de nuestras actualizaciones anuales continuas y encarna los objetivos de nuestro grupo de trabajo de mantener una lista mínima de resultados procesables que afectarán a los pacientes y sus familias de manera positiva», dijo el autor principal y copresidente de la ACMG SFWG, David T. Miller, MD, Ph. D., FACMG.

Christa L. Martin, Ph.D., FACMG y copresidenta del SFWG agregó: «Reconocemos que las cuestiones éticas son importantes en la genómica y la diversidad también es una prioridad continua para el Colegio, por lo que agregamos dos nuevos miembros al SFWG , uno con experiencia en ética biomédica y otro con experiencia en trastornos genéticos en diversas poblaciones. Sus contribuciones fueron fundamentales para esta actualización».

La orientación de la declaración de política original del ACMG sobre hallazgos incidentales (actualizados posteriormente al término actual, «secundarios») en 2013 estableció que los laboratorios clínicos que realizan la secuenciación del exoma o del genoma deben informar una «lista mínima» de variantes patogénicas conocidas o esperadas en un grupo definido. conjunto de genes considerados médicamente procesables, incluso cuando no están relacionados con las principales razones médicas para la prueba. En mayo de 2021, el SFWG de ACMG emitió la «Lista ACMG SF v3.0 para informar hallazgos secundarios en la secuenciación clínica del exoma y el genoma: una declaración de política del Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica», que incluía 73 genes y fue la más citada artículo que ACMG publicó el año pasado.

El ACMG SF v3.1 agrega cinco genes

Si bien los genes cardiovasculares han estado representados en la lista de SF desde su primera iteración debido a la morbilidad y mortalidad de la insuficiencia cardíaca (HF) y la muerte súbita cardíaca (SCD), para SF v3.1 el SFWG votó para incluir cuatro genes adicionales asociados con dilatación Predisposición a cardiomiopatía (DCM): TNNC1, RBM20, BAG3 y DES. La decisión se basa en la evidencia de que los cuatro genes predisponen significativamente a las personas a la MCD con un nivel de riesgo de morbilidad y mortalidad similar o mayor que el de otros genes de la MCD ya incluidos en iteraciones anteriores de la lista.

El quinto y último gen agregado a la lista SF v3.1 es TTR (transtiretina). Anteriormente revisado por el SFWG para la amiloidosis asociada a TTR, pero no incluido en la lista de SF v3.0, TTR se reconsideró e incluyó en esta actualización debido a la disponibilidad de nuevos datos sobre la prevalencia en la población y los tratamientos aprobados por la FDA.

En su discusión sobre TTR, el SFWG encontró diferencias sutiles relacionadas con la aplicación de sus criterios establecidos en el contexto de variantes genéticas que son más comunes en grupos de ascendencia que están subrepresentados en la investigación genómica. El SFWG consideró los comentarios presentados por la comunidad que observaron que la amiloidosis por transtiretina hereditaria (hATTR) comparte una serie de características con la hemocromatosis hereditaria, una condición con un gen asociado (HFE) que ya está en SF v3.0. Ambas condiciones son enfermedades infiltrativas progresivas que resultan en daño de órganos diana, incluida la miocardiopatía. Sin embargo, mientras que las variantes patogénicas más comunes en la hemocromatosis hereditaria están presentes en personas de ascendencia europea, la variante patogénica más común en TTR ocurre con una frecuencia particularmente alta en personas con ascendencia de África occidental.

Si bien la rareza de una afección y la penetrancia de las variantes patogénicas son factores que el SFWG considera al agregar un gen o una clase de variantes genéticas a la lista, los autores afirman que el grupo de trabajo «determina que los genes asociados con afecciones que afectan de manera desproporcionada a uno o el grupo más minoritario no será penalizado si son raros o tienen una menor penetración en la población general de los EE. UU. En otras palabras, evaluamos la rareza y la penetración en el contexto de poblaciones específicas para no perpetuar o exacerbar las disparidades existentes en la medicina genómica .»

Genes considerados pero excluidos de ACMG SF v3.1

El documento también brinda antecedentes sobre tres genes de riesgo de cáncer/hematología que se consideraron pero finalmente se excluyeron de la actualización SF v3.1: RUNX1, RAD51C y RAD51D.

El grupo de trabajo votó a favor de no incluir RUNX1 por tres razones expuestas en el documento, que incluyen datos limitados sobre la penetrancia y la prevalencia de cohortes comprobadas genómicamente (a diferencia de las basadas en la familia o la clínica).

RAD51C/D se revisó previamente para su inclusión en la lista ACMG SF v3.0 con respecto a su asociación con el riesgo de cáncer de ovario. Debido a la publicación de dos estudios recientes de cáncer de mama de gran población, el grupo de trabajo revisó estos genes con respecto al riesgo de cáncer de mama. Se proporciona la justificación para omitir RAD51C/D. El SFWG ya está discutiendo otros genes de cáncer de mama de penetrancia moderada y ha establecido criterios para «mantener una lista mínima de genes para el retorno recomendado» y para «tratar casos similares de la misma manera».

Proporcionado por el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica