Killer T vs. memoria: el ADN no es el destino de las células T

Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han resuelto un rompecabezas inmunológico. Una célula T CD8+ puede tener dos células hijas funcionalmente distintas después de dividirse, a pesar de que las células son genéticamente idénticas. Los investigadores han explicado cómo, revelando un método que utiliza el sistema inmunitario para proporcionar protección inmediata y a largo plazo. La investigación aparece hoy en Célula Molecular.

Los investigadores demostraron cómo un complejo proteico específico guía la traducción de un factor de transcripción inmune importante en una región de la célula T original. Cuando la célula se divide, debido a que el factor de transcripción está solo en una región, se hereda asimétricamente en dos células hijas. El factor de transcripción impulsa la expresión de un conjunto de genes en una célula hija, empujándola a convertirse en una célula efectora, mientras que la otra se convierte en una célula de memoria.

«Nuestros resultados sugieren que los eventos que ocurren muy temprano en la vida de una célula T pueden influir en la función de la célula mucho más tarde», dijo el autor correspondiente Doug Green, Ph.D., presidente del Departamento de Inmunología de St. Jude. «Hemos descubierto una forma en la que el sistema inmunitario asegura que cuando las células T se activan, la respuesta será diversa, con algunas células, los efectores, lanzando un ataque rápido contra el invasor y otras quedando en reserva para más tarde, como memoria. células.»

Dos hijas muy diferentes con el mismo ADN

El sistema inmunitario tiene muchos tipos de células diferentes con funciones variadas. Un tipo de célula importante son las células T CD8+. Estas células son las encargadas de matar directamente a las células infectadas y tumorales. Son activados por una célula especial que presenta un poco de virus o célula tumoral, llamada antígeno, en su superficie. El punto de contacto entre las células T y las células presentadoras de antígenos se denomina sinapsis inmunitaria. Después de la activación, las células T se dividen en células hijas genéticamente idénticas.

Muchas de las células hijas se convierten en células efectoras que también matan células infectadas o cancerosas. Sin embargo, algunas de las células hijas se convierten en células de memoria para ayudar a proteger contra futuras infecciones o el mismo cáncer. Antes de este estudio, no estaba claro cómo las células efectoras y de memoria podían provenir de la misma célula T madre.

Una proteína inestable, perdida sin traducción

Como primera pista, el grupo de Green había demostrado previamente que las dos primeras células hijas de un progenitor de células T activadas tienen diferentes niveles de la proteína c-Myc. Esto es importante, ya que c-Myc es un factor de transcripción conocido por impulsar la expresión de genes que hacen que las células T se conviertan en células efectoras. Sin embargo, c-Myc es inestable, la mitad de todo c-Myc en la celda desaparece en 20 minutos. Entonces, ¿cómo es que c-Myc está presente el tiempo suficiente y en la posición correcta para dividirse preferentemente en una célula hija?

Normalmente, la respuesta implica ARNm. El ARNm sirve como plantilla que las células utilizan para producir una proteína. Cuando una proteína inestable se concentra en una parte de una célula, es porque su plantilla de ARNm está restringida a esa ubicación. Sin embargo, los transcritos de ARNm de c-myc parecían estar distribuidos uniformemente por toda la célula.

En cambio, los investigadores descubrieron que el complejo proteico que produce c-Myc solo estaba presente cerca de la sinapsis inmunitaria. El complejo específico responsable de traducir c-Myc se denomina complejo del factor de iniciación de la traducción eucariota 4F (eIF4F). El complejo eIF4F es una maquinaria de traducción, que toma mensajes de ARNm y los convierte en proteínas, en este caso, c-Myc.

El ARNm de c-myc tiene una estructura complicada en un extremo. Solo el complejo eIF4F puede usar la estructura complicada del ARNm de c-myc para iniciar el proceso de traducción en proteína. Por lo tanto, c-Myc solo se produce donde está presente eIF4F, lo que relega a c-Myc a un lado de la célula.

Esta es la primera vez que se describe la ubicación de la maquinaria de traducción como la razón por la cual una proteína está presente en solo una parte de la célula.

Encontrar una plataforma molecular

Si bien la ubicación de eIF4F explica por qué c-Myc está solo en una parte de la célula, reveló un nuevo misterio: ¿cómo se concentró eIF4F en un extremo de la célula?

Los científicos utilizaron una técnica de microscopía especial, llamada microscopía de expansión, para «explotar» una célula T y aprender cómo se movía eIF4F a través de la célula. Esto es más o menos el equivalente a inflar un ratón al tamaño de un elefante. Este estudio es la primera vez que se utiliza la técnica con una célula T primaria. El grupo de Green vio cómo eIF4F se movía a través de la célula hacia un extremo por la sinapsis inmune, incluidos los mecanismos de tráfico y la ubicación final de eIF4F en una «plataforma» molecular asociada con la sinapsis.

El ‘código de barras’ genético confirma el destino de las células hermanas

El grupo de Green verificó que pares de células «hermanas» (células hijas del mismo padre) comenzaron a expresar genes de los dos linajes diferentes, efector o memoria. El grupo adoptó un sistema genético de «código de barras» para rastrear qué células individuales estaban directamente relacionadas. Esta fue una hazaña técnica extrema, ya que fuera de la secuencia del código de barras reorganizada, había muchas células que eran genéticamente idénticas. Pero el grupo pudo secuenciar las transcripciones de ARNm de estas células. Las transcripciones mostraron células hermanas genéticamente idénticas con códigos de barras coincidentes que expresaban diferentes genes que se sabe que están relacionados con su respectivo subtipo de células T.

«Este estudio es la primera vez que podemos decir, con confianza, que dos células hermanas pueden tener patrones de expresión génica muy diferentes», dijo Green. «El estudio también demuestra que existen principios básicos de la arquitectura celular, que crean plataformas en las que se pueden localizar los eventos intracelulares. Tras la división, las asimetrías en la distribución de estas plataformas pueden resultar en la diversificación del destino celular. Los detalles pueden no ser los mismos para otros tipos de células, pero es probable que los principios se mantengan».