Investigadores descubren cómo las células de cáncer de mama se vuelven resistentes a la terapia

Alrededor de una cuarta parte de los cánceres de mama recurrentes con receptor de estrógeno positivo (ER+) pierden la expresión de ER, lo que los vuelve resistentes a la terapia endocrina y capaces de crecer sin control. Un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine investigó cómo estas células pierden su ER, y en el estudio actual publicado en la procedimientos de la Academia Nacional de Cienciasrevelan un mecanismo que no solo explica el proceso sino que ofrece posibilidades para superarlo.

«Durante años, nuestro objetivo ha sido descifrar el complejo rompecabezas de la progresión del cáncer de mama para comprender cómo los jugadores interactúan entre sí para conferir resistencia a la terapia y un crecimiento persistente», dijo la autora correspondiente, la Dra. Weei-Chin Lin, profesora de medicina. —hematología y oncología y de biología molecular y celular en Baylor. «Nuestro objetivo es superar este obstáculo para restaurar la expresión del receptor ER en estos cánceres, de modo que vuelvan a ser susceptibles a la terapia, brindando a los pacientes una mejor oportunidad de recuperación».

Cómo las células de cáncer de mama pierden su RE

Dos proteínas celulares conocidas como 14-3-3τ y ERα36 se han implicado previamente en el desarrollo de la resistencia del cáncer de mama a la terapia endocrina.

«Al trabajar con un modelo de ratón de cáncer de mama ER+ humano, nos sorprendió descubrir que la sobreexpresión de 14-3-3τ en estos tumores llevó a que todas las células cancerosas se volvieran ER-negativas (ER-)», dijo Lin, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan. «Todavía recuerdo el día que vi los datos. El cambio fue espectacular: todos los tumores habían perdido su ER».

Estudiar el mecanismo en modelos animales sería laborioso, lento y costoso, por lo que los investigadores desarrollaron un modelo alternativo. La primera autora, Lidija A. Wilhelms Garan, estudiante del Programa de Posgrado en Biología Celular y Cáncer de Baylor que trabaja en el laboratorio de Lin, desarrolló un modelo esferoide de células de cáncer de mama humano que imita la progresión de ER+ a ER- y proporciona una herramienta experimental muy útil para investigación futura.

«En un paciente, un tumor de mama puede tardar años en progresar de ER+ a ER-, en nuestro modelo animal tarda varios meses, pero en nuestro modelo esferoide cambia de ER+ a ER- en 1 o 2 semanas», dijo Garan.

En el modelo de esferoide de laboratorio, el equipo descubrió que una vez que se sobreexpresa 14-3-3τ en las células cancerosas en las condiciones adecuadas, las células aumentarán sus niveles de ERα36 y esto es seguido por la pérdida de ER.

«También se requieren otros jugadores moleculares, como AKT y GATA3», dijo Garan. «Es importante destacar que también encontramos que los factores producidos por el microambiente tumoral, que incluye fibroblastos y células inmunitarias que forman parte de la masa tumoral y dialogan con las células cancerosas, también son esenciales para la progresión de ER+ a ER-«.

«Sabíamos que 14-3-3τ, ERα36, AKT y GATA3 eran los actores clave involucrados en convertir las células de cáncer de mama ER+ en células ER-. Aquí hemos determinado cómo interactúan funcionalmente entre sí, trazando un mapa del camino eso conduce a la pérdida de ER», dijo Lin. «Estoy muy emocionado de que con nuestro modelo de cáncer de mama esferoide ahora tengamos una herramienta valiosa para estudiar no solo los cambios celulares involucrados en la progresión del cáncer de mama, sino también para probar medicamentos por su capacidad para inhibir el proceso que conduce a la pérdida de ER».

«La proteína 14-3-3τ se sobreexpresa en aproximadamente el 60 % de los cánceres de mama. No todos los pacientes que tienen un nivel alto de 14-3-3τ perderán la RE, pero para aquellos que sí lo hacen, nuestros hallazgos podrían algún día ayudar a restaurar sus tumores a un estado sensible a la terapia», aseguró Garan. «El aspecto traslativo de esta investigación siempre ha estado cerca de mi corazón: traer descubrimientos a la clínica y mejorar la vida de las personas».

Yang Xiao de Baylor College of Medicine también fue autor de este trabajo.