Estudio comparativo in vitro de células T CD1a-STAb y CD1a-CAR modificadas. (A, B) Diagramas esquemáticos que muestran la estructura genética (A) y del dominio (B) del CD1a-TCE que lleva un péptido señal del péptido señal de la cadena ligera κ humana (S, cuadro gris), el gen anti-CD1a scFv ( recuadros naranjas), el gen anti-CD3 scFv (recuadros azules) y las etiquetas Myc y his (recuadro amarillo claro). (C, D) Diagramas esquemáticos que muestran la estructura genética (C) y del dominio (D) del CD1a-CAR que contiene el péptido señal CD8a (S, recuadro gris), el gen anti-CD1a scFv (recuadros naranjas), seguido del el dominio transmembrana CD8 humano y los endodominios 4-1BB y CD3ζ humanos. Las construcciones de CD1a-TCE y CD1a-CAR se clonaron en un esqueleto basado en lentivirus pCCL que contenía un casete de proteína fluorescente verde (GFP) mejorada con T2A (A, C). (E, F) Porcentaje de GFP informador (E) y F(ab’)2 (F) expresión en células T CD1a-CAR y CD1a-STAb. Se muestra una transducción representativa de cuatro transducciones independientes realizadas. Los números representan el porcentaje de células con tinción positiva para el marcador indicado. (G, H) Porcentajes de CD4+ y CD8+ Células T (G) y porcentajes de vírgenes (Tnorte), memoria efectora que reexpresa CD45RA (TEMRA), memoria central (TCM), y efector (TEM) Células T (H) entre células T no transducidas (NT) o CD1a-CAR y CD1a-STAb transducidas. (I) Citotoxicidad específica de células T NT, CD1a-CAR o CD1a-STAb hacia células CD1a negativas (NALM6) o CD1a positivas (MOLT4) en las proporciones E:T indicadas después de 24 horas. (J) Células primarias vivas de tres pacientes diferentes con coT-ALL (P1, P2, P3) después de 24 horas de cocultivo en una proporción de 1:1 E:T con células T NT, CD1a-CAR o CD1a-STAb. (K) Citotoxicidad específica de las células T NT, CD1a-CAR o CD1a-STAb hacia las células NALM6 o MOLT4 en una relación E:T de 1:4 después de 2 y 4 horas. (L) Ensayo de citotoxicidad celular en tiempo real con HEK293TCD1a células diana cocultivadas con células T NT, CD1a-CAR o CD1a-STAb en las proporciones E:T indicadas. Los valores del índice celular se determinaron cada 15 min durante 80 horas utilizando un método basado en la impedancia. Los datos de (G-L) se muestran como media ± SEM de al menos tres experimentos independientes por triplicado (n = 9). (M) Caricatura que representa la inducción de muerte de células diana por FasL y perforina/granzimas, y cómo estas vías pueden bloquearse usando mAb anti-Fas o EGTA, respectivamente. (N) Citotoxicidad de las células MOLT4 a las 2 y 4 horas (relación E:T 1:1) ya las 24 horas (relación E:T 1:4) en presencia o ausencia de mAb anti-Fas o EGTA. Las gráficas muestran la media ± SEM de dos experimentos independientes con triplicados (n=6). La significación estadística se calculó mediante la prueba ANOVA de una vía (L) o de dos vías (G–K, N) corregida con la prueba de comparaciones múltiples de Tukey (*pJournal for ImmunoTherapy of Cancer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022- 005333
Investigadores del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid y del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras de Barcelona han desarrollado una terapia celular para un tipo de leucemia que actualmente tiene muy pocas opciones de tratamiento. Esta terapia STAb se basa en células STAb-T y podría usarse para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) en aquellos pacientes en los que la quimioterapia o el trasplante de médula ósea no han funcionado.
La terapia STAb-T es una evolución de las llamadas terapias CAR-T que actualmente están revolucionando el tratamiento del cáncer. Las terapias CAR-T se basan en la modificación de las propias células inmunitarias del paciente, los linfocitos T, para que sean capaces de expresar receptores quiméricos artificiales que reconozcan y eliminen las células tumorales.
La ventaja de la terapia STAb sobre la terapia CAR-T es que, mientras que en esta última la célula T expresa un receptor con un anticuerpo monoespecífico capaz de reconocer un objetivo en el tumor; La terapia con STAb se basa en la secreción de un tipo especial de anticuerpo biespecífico que puede reconocer dos objetivos, uno en la célula tumoral y otro en la célula T. De esta forma, los anticuerpos biespecíficos crean una especie de puente artificial que pone en contacto las células T terapéuticas con las células tumorales, facilitando la eliminación de estas últimas y manteniendo seguras las células T sanas.
Esta distinción es esencial para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T. En el caso de la Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B (LLA-B), las células CAR-T reconocen un solo objetivo y destruyen tanto las células B enfermas como las sanas, aunque estos pacientes pueden llevar una vida normal gracias al suministro regular de inmunoglobulinas, anticuerpos. — obtenido de donantes sanos.
En la LLA-T es más difícil aplicar la terapia CAR-T, ya que las células que se utilizan para combatir el tumor, los linfocitos T, son las mismas que están enfermas y su uso puede conducir a un estado de inmunodeficiencia incompatible con la vida. . Además, no existe una terapia de reemplazo disponible, como es el caso de las leucemias de células B.
La leucemia linfoblástica aguda de células T es un tipo de leucemia rápidamente progresiva que resulta de la proliferación anormal de linfoblastos de células T (glóbulos blancos inmaduros) en la médula ósea y la sangre. Es una enfermedad denominada rara que representa aproximadamente el 10-15% de todas las leucemias agudas diagnosticadas en niños y el 20-25% de las que afectan a adultos. En total, cada año se detectan en España unos 100 casos.
Innovación terapéutica en el Hospital 12 de Octubre
La terapia STAb-T para el tratamiento de la LLA-T fue creada por la Unidad Mixta de Investigación Clínica en Inmunoterapia Oncológica del Hospital Universitario 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y liderada por el Dr. Luis Álvarez-Vallina y el equipo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Dr. Pablo Menéndez y Dr. Diego Sánchez-Martínez. Esta terapia podría ser una mejora sobre CAR-T, especialmente en pacientes en recaída con un número reducido de linfocitos T normales.
En el artículo «Tratamiento preclínico eficiente de la leucemia linfoblástica aguda de células T corticales con linfocitos T que secretan activadores de células T anti-CD1a», publicado en Revista de inmunoterapia del cáncer, los investigadores Anaïs Jiménez-Reinoso, Néstor Tirado y otros miembros del equipo han demostrado que las células STAb-T funcionan de manera muy eficiente tanto en modelos animales in vitro como in vivo. Actualmente se están considerando diferentes opciones para llevar esta terapia a ensayos clínicos.
Las estrategias de inmunoterapia y las terapias celulares adoptivas todavía benefician a pocos pacientes. “Es necesario desarrollar estrategias dirigidas a dianas muy específicas de cada enfermedad y adaptadas a cada paciente”, explica la Dra. Álvarez-Vallina. En su opinión, “el futuro de la investigación del cáncer y la leucemia pasa por la creación de terapias personalizadas que den opciones a todos aquellos que hoy no encuentran alternativa a las terapias convencionales. La terapia STAb-T va por ese camino”.
El Dr. Álvarez-Vallina concluye: «En el caso de CAR-T, muchos hospitales son como un centro de producción de la terapia. En cuanto a las células STAb-T, esta es una terapia completamente nueva que ha surgido en el Hospital Universitario 12 de Octubre y representa una innovación en el campo de las terapias celulares». Es importante señalar que la terapia STAb-T puede aplicarse a múltiples tipos de cáncer y algunas de estas modalidades están en desarrollo clínico.
Más información:
Anaïs Jiménez-Reinoso et al, Tratamiento preclínico eficiente de la leucemia linfoblástica aguda de células T corticales con linfocitos T que secretan activadores de células T anti-CD1a, Revista de inmunoterapia del cáncer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022-005333
Citación: Investigadores crean una terapia celular basada en células STAb para un tipo de leucemia con pocas opciones de tratamiento (16 de enero de 2023) recuperado el 16 de enero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-01-cell-therapy-based- stab-cells.html
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