Análisis de vía funcional de VEC en AD usando STRING. Nuestros análisis de vías funcionales sugieren interacciones significativas de CDH5 con APOE y el complejo NRP1-PLXNA4-SEMA3A. El puntaje de evidencia para la interacción CDH5-APOE es 0,41 y para la interacción CDH5-NRP-1 es 0,51. Los resultados de la minería de datos sugieren que las interacciones funcionales de CDH5 son predominantemente con el alelo E4 de APOE (es decir, APOE4). El grado de nodo medio es 3,33 y el coeficiente de agrupamiento local medio es 0,806. Los nodos de red representan proteínas; las isoformas de empalme o las modificaciones postraduccionales se colapsan para que cada nodo represente todas las proteínas producidas por un único locus de genes que codifican proteínas. Los bordes representan asociaciones proteína-proteína que pretenden ser específicas y significativas. Los códigos de color para las interacciones son los siguientes: interacciones conocidas de bases de datos seleccionadas (verde azulado); interacciones conocidas determinadas experimentalmente (púrpura); interacciones pronosticadas a partir de la vecindad de genes (verde), fusiones de genes (rojo) o coexistencia de genes (azul); interacciones predichas de minería de texto (amarillo), coexpresión (negro) y homología de proteínas (lavanda). APOE, apolipoproteína E; CDH5, cadherina-5, también conocida como VEC, cadherina endotelial vascular; NRP-1, neuropilina-1; PLXNA4, plexina A4; SEMA3A, semaforina-3A; KDR, receptor de dominio de inserción de cinasa, también conocido como receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGFR2. Crédito: Anales de neurología clínica y traslacional (2022). DOI: 10.1002/acn3.51685
El neurólogo Rawan Tarawneh, MD, de la Universidad de Nuevo México, identificó un biomarcador único que podría conducir a nuevas pruebas de diagnóstico para mejorar la detección de la enfermedad de Alzheimer incipiente antes de que aparezcan los síntomas.
En un artículo publicado en el Anales de neurología clínica y traslacional en noviembre de 2022, Tarawneh y sus colegas identificaron una nueva proteína en el líquido cefalorraquídeo que puede detectar de manera confiable la lesión endotelial (daño a las células que recubren los diminutos vasos sanguíneos del cerebro) en la enfermedad de Alzheimer. Utilizando este biomarcador, el equipo de Tarawneh descubrió que la lesión endotelial contribuye de manera importante al deterioro cognitivo incluso en las etapas presintomáticas más tempranas de la enfermedad.
Los hallazgos ofrecen un rayo de esperanza a más de seis millones de estadounidenses que viven con la enfermedad de Alzheimer, incluidos más de 43,000 habitantes de Nuevo México de 65 años o más, ya que podrían impulsar más investigaciones sobre intervenciones farmacológicas para prevenir potencialmente el daño al endotelio cerebral.
«Todo esto es nuevo», dijo Tarawneh, profesor asociado en el Departamento de Neurología de la UNM, quien se desempeña como director de la Sección de Neurología Cognitiva de la UNM y director de la Clínica de Memoria y Envejecimiento. «Estos son hallazgos novedosos y emocionantes».
En el estudio de 700 participantes cognitivamente normales que tenían evidencia de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, a Tarawneh se unieron investigadores de la UNM y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight (ADRC) en la Universidad de Washington en St. Louis, incluido el director de Genomics Core, Carlos Cruchaga, Ph.D. Los participantes del estudio, que estaban inscritos en el Knight Washington ADRC, se habían sometido a exploraciones clínicas, cognitivas, de resonancia magnética y PET detalladas y evaluaciones de biomarcadores que incluían la medición de un nuevo marcador de lesión endotelial llamado cadherina vascular-endotelial (VEC).
El equipo de investigación descubrió que, en comparación con los controles, sus niveles de VEC en el líquido cefalorraquídeo estaban elevados incluso en las etapas de la enfermedad de Alzheimer, antes del inicio de la pérdida de memoria. Cuando se combinaron con biomarcadores de Alzheimer establecidos, como amiloide y tau, los niveles de VEC en el líquido cefalorraquídeo mejoraron la capacidad de estos marcadores para detectar la patología de Alzheimer temprana.
«Nuestro estudio sugiere que el daño endotelial juega un papel importante muy temprano en el curso de la enfermedad de Alzheimer y está directamente relacionado con la memoria, las funciones cognitivas y la plasticidad sináptica», dijo Tarawneh.
Además, los investigadores encontraron que los niveles de VEC se correlacionaron con los resultados cognitivos en un grado similar al de amiloide y tau en estas primeras etapas preclínicas, incluso cuando se ajustan las medidas de imágenes de la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños.
«Descubrimos que podíamos medir la lesión endotelial de manera confiable en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y que la lesión endotelial en realidad se correlaciona con los resultados cognitivos, en un grado similar al amiloide y tau. También identificamos varias vías por las cuales el endotelio influye en la memoria y el aprendizaje. independientemente de amiloide y tau», dijo. «Entonces, esto demuestra que, sí, el endotelio, el revestimiento de los vasos sanguíneos, tiene una correlación directa con el deterioro cognitivo».
Durante años, los investigadores se centraron en los cambios observados en el tejido cerebral bajo un microscopio que incluyen la proteína beta-amiloide y otra proteína llamada tau.
El beta-amiloide es una proteína natural que, en los pacientes de Alzheimer, se agrupa en niveles anormales para formar placas que se acumulan entre las neuronas e interrumpen la función celular. Tau es una proteína que se acumula dentro de las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer, tau se desprende de los microtúbulos que sirven como soporte estructural para las neuronas y se adhiere a otras moléculas de tau, formando densos ovillos.
Los investigadores todavía están tratando de determinar cuáles de estos cambios podrían causar la enfermedad de Alzheimer y cuáles podrían ser el resultado de la enfermedad.
Durante mucho tiempo, el daño endotelial se consideró secundario a la toxicidad de amiloide y tau. Sin embargo, estudios recientes han comenzado a arrojar luz sobre la importancia del endotelio y otros constituyentes vasculares en el desencadenamiento de la cascada de eventos que conducen a la enfermedad de Alzheimer.
La investigación sugiere que no solo los niveles tóxicos de amiloide y las acumulaciones anormales de tau causan daño endotelial, sino que también es cierto lo contrario: un aumento en los niveles de amiloide y tau podría deberse a daño endotelial.
«Ahora estamos viendo que tal vez el daño endotelial podría ser el evento desencadenante», dijo Tarawneh, «y luego el amiloide y el tau son secundarios».
Tarawneh plantea la hipótesis de que ocurre algún tipo de falla microcirculatoria que comienza en los capilares, donde se dañan las células endoteliales.
«Una vez que se daña el endotelio, provoca la agregación de amiloide y tau. Y luego amiloide y tau causan más daño endotelial porque son tóxicos», dijo. «Es un círculo vicioso».
A principios de la década de 2000, a la abuela de Tarawneh se le diagnosticó la enfermedad de Alzheimer. Tarawneh estaba desanimado por la falta de investigación en el campo y, por lo tanto, se vio impulsado a seguir una carrera en neurología y aprender qué le sucede al cerebro en la enfermedad de Alzheimer.
«Incluso ahora, tenemos muy pocas opciones que podamos ofrecer a nuestros pacientes», dijo. «Es una experiencia terrible pasar personalmente cuando ves a alguien a quien amas que no puede reconocerte. Es una situación desgarradora».
De cara al futuro, Tarawneh dijo que quiere investigar más para comprender cómo el endotelio está involucrado en la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo podría impulsar más investigaciones sobre la intervención farmacológica para prevenir o curar las lesiones endoteliales, dijo.
«Tal vez apuntarlo sería una forma de tratar la enfermedad», dijo Tarawneh. «Es una nueva vía para el descubrimiento de fármacos».
Tarawneh planea continuar con esta investigación. «Mi objetivo es reclutar más y más participantes en la UNM y obtener muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo de ellos para que podamos validar estos resultados y también ampliar nuestro trabajo anterior», dijo.
Más información:
Rawan Tarawneh et al, Cadherina endotelial vascular como marcador de lesión endotelial en la enfermedad de Alzheimer preclínica, Anales de neurología clínica y traslacional (2022). DOI: 10.1002/acn3.51685
Proporcionado por el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México
Citación: El investigador identifica un nuevo biomarcador de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana (8 de febrero de 2023) recuperado el 8 de febrero de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-02-biomarker-early-stage-alzheimer-disease.html
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