Investigación de los vínculos entre la dosis de tacrolimus y la microbiota intestinal para combatir el rechazo del trasplante de órganos

Cada año en Bélgica, 1.600 personas esperan un trasplante. De estos, en 2021, solo 939 recibieron un órgano. Así, más del 40% de los pacientes a menudo tienen que esperar más de un año antes de recibir un trasplante.

Cuando es posible un trasplante, es fundamental asegurar su éxito para no «desperdiciar» un órgano. Una de las claves para el éxito de los trasplantes es un fármaco antirrechazo, el tacrolimus, que los pacientes deben tomar de por vida. Pero es extremadamente difícil dosificar correctamente este fármaco, lo que puede conllevar importantes riesgos de fracaso del trasplante en caso de infradosificación y efectos secundarios importantes en caso de sobredosis (diabetes, hirsutismo, caída del cabello, neuropatía o efectos nefrotóxicos).

Las profesoras Laure Bindels y Laure Elens del Instituto de Investigación de Medicamentos de Louvain de la Universidad de Louvain (UCLouvain), con el apoyo de Alexandra Degraeve, candidata de UCLouvain FNRS, han estado investigando los vínculos entre el medicamento, sus dosis y la microbiota intestinal. Su objetivo ha sido determinar los factores que influyen en cómo el organismo absorbe y elimina el fármaco durante los trasplantes. Los resultados de cinco años de investigación han sido publicados en microbioma.

Investigación con ratones

El Prof. Bindels comenzó la investigación utilizando ratones, con el objetivo de determinar si la presencia de microbiota desempeña o no un papel en la absorción del fármaco. El resultado fue una primicia mundial: los investigadores de UCLouvain observaron que sin microbiota, los niveles de tacrolimus en la sangre de los ratones eran más bajos. Esto significa que la presencia de microbiota aumenta la concentración del fármaco en la sangre, lo que reduce el riesgo de rechazo del trasplante o, por el contrario, aumenta el riesgo de efectos secundarios.

La investigación también descubrió un mecanismo aún desconocido: la microbiota promueve la absorción de fármacos al reducir la acción de una proteína, la glicoproteína P, que actúa como una bomba en la superficie de las células intestinales y limita la absorción de muchos fármacos, incluido el tacrolimus.

Investigación clínica

Al mismo tiempo, en colaboración con los profesores Michel Mourad y Vincent Haufroid del Hospital Universitario UCLouvain Saint-Luc, el profesor Elens llevó a cabo pruebas clínicas en materia fecal extraída de unos 100 pacientes que se habían sometido a trasplantes de riñón. El objetivo era comprender las razones de la gran variabilidad en las dosis actuales de tacrolimus (de un factor de uno a 30) de un paciente a otro, revelando la composición de la microbiota de los pacientes con trasplante renal.

Las pruebas clínicas demostraron que cuanto mayor era la dosis del fármaco, menos rica era la microbiota (menos diversa en bacterias). La investigación también identificó dos tipos específicos de bacterias asociadas con una reducción en la dosis requerida de tacrolimus. Finalmente, las pruebas revelaron que los pacientes que desarrollaron diabetes después de tomar tacrolimus de manera rutinaria mostraron una reducción en cierto tipo de bacteria (Anaerostipes) en su microbiota, lo que podría indicar que la bacteria protege a los pacientes de desarrollar diabetes.

¿Que sigue?

Los investigadores de la UCLouvain ahora estudiarán la microbiota durante un largo período para hacer comparaciones antes, justo después y a intervalos del trasplante, y así obtener una imagen aún más precisa de las interacciones entre las bacterias intestinales y la absorción de ciertos medicamentos, como tacrolimus. El concepto también se está aplicando a otros fármacos (anti-VIH, hipotensores, etc.) bombeados por la glicoproteína P.

Este descubrimiento también demuestra la importancia de una mejor comunicación entre las especialidades médicas: en el futuro, si a un paciente que ha sido sometido a un trasplante de riñón se le requiere tomar antibióticos (que tienen un impacto importante en la microbiota), sería útil establecer contacto previamente con su nefrólogo para minimizar efectos secundarios o problemas de rechazo del trasplante. Se aplican consideraciones similares a los principales cambios en la dieta.