Información sobre el gen del cáncer de mama que podría conducir a una mejor detección del riesgo

Las mutaciones heredadas en el gen BRCA1 pueden aumentar significativamente el riesgo de cáncer de mama y de ovario de una persona, pero no todas las mutaciones en el gen son dañinas. Para equipar mejor a los pacientes y sus médicos para comprender y manejar el riesgo de cáncer individual, los investigadores del Instituto del Cáncer Huntsman han evaluado cómo cientos de mutaciones diferentes afectan una función clave de la proteína BRCA1.

En un estudio publicado el 2 de junio de 2022, en El Diario Americano de Genética HumanaSean Tavtigian, Ph.D., investigador del Instituto del Cáncer Huntsman y profesor de ciencias oncológicas de la Universidad de Utah (U of U), explica que esta información se puede usar para evaluar la importancia clínica de cada una de esas mutaciones, de las cuales solo una fracción encontraron que causan enfermedades.

Las pruebas genéticas pueden determinar si una persona porta una mutación en el gen BRCA1 que se sabe que aumenta el riesgo de cáncer. Quienes lo hacen pueden necesitar exámenes de detección de cáncer más frecuentes de lo que se recomienda para las personas de riesgo promedio. También pueden considerar la cirugía profiláctica o la quimioprevención para reducir su riesgo. Pero cuando las pruebas revelan una variante de significado desconocido, los pacientes y los médicos carecen de la información que necesitan para guiar tales decisiones.

«Hay decenas de miles de pacientes con variantes no clasificadas en BRCA1», dice Tavtigian, quien dirigió el nuevo estudio. Muchos de estos, dice, causan cambios sutiles en la proteína BRCA1, alterando solo uno de los casi 2,000 aminoácidos a partir de los cuales se construye. Algunos de estos cambios, conocidos como sustituciones sin sentido, interfieren con la capacidad de BRCA1 para hacer su trabajo y aumentan la probabilidad de que se desarrolle cáncer. Otros no lo hacen.

Con pruebas de laboratorio, análisis computacionales y datos clínicos, los investigadores están desentrañando los impactos de estas mutaciones. «Estamos llegando al punto en el que deberíamos poder clasificar todas las posibles sustituciones sin sentido en BRCA1 en el transcurso de los próximos años», dice Tavtigian. Esa información mejorará la capacidad de los médicos para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de sus pacientes con base en pruebas genéticas. El nuevo trabajo de su equipo acerca a los investigadores a ese objetivo.

Para evaluar un gran conjunto de posibles mutaciones sin sentido, Tavtigian y sus colegas se concentraron en una región crítica de BRCA1: el segmento que la proteína necesita para interactuar con un socio esencial, BARD1. Cerca de 600 sustituciones de sentido erróneo diferentes pueden ocurrir dentro de esta región. El equipo de Tavtigian hizo versiones de BRCA1 con cada uno de ellos y probó la eficiencia con la que se unían a BARD1 dentro de células humanas cultivadas en el laboratorio.

Debido a que BRCA1 no puede funcionar si no puede unirse a BARD1, el equipo pudo usar los resultados de esta prueba de laboratorio para calificar la probabilidad de que cada sustitución sin sentido aumentaría el riesgo de cáncer de un portador. Usando un sistema matemático basado en puntos que el equipo de Tavtigian había desarrollado previamente, determinaron que el 89 % de las sustituciones sin sentido eran benignas, probablemente benignas, patogénicas o probablemente patogénicas, categorías recomendadas por el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) para la evaluación de variantes en genes asociados a enfermedades. Se descubrió que menos del 20 % de las mutaciones de sentido erróneo que probó el equipo eran patogénicas, y solo una fracción de las mutaciones permaneció en la categoría de significado incierto.

Se utilizaron datos de cientos de miles de personas con y sin cáncer para validar los hallazgos y confirmar que las interacciones de BRCA1 con BARD1 en sus pruebas de laboratorio eran un indicador confiable de la probabilidad de que las mutaciones causaran enfermedades.

Tavtigian señala que las puntuaciones que calculó su equipo para la probabilidad de patogenicidad de cada mutación se convierten fácilmente en las categorías discretas utilizadas por el ACMG, pero alienta a los investigadores a adoptar un enfoque más cuantitativo. Él dice que el método basado en estadísticas, que se puede aplicar a variantes en cualquier gen asociado a una enfermedad y no requiere herramientas computacionales sofisticadas, clasifica de manera más rigurosa el impacto potencial de una mutación. En última instancia, eso transmitirá información valiosa para ayudar a los médicos a comprender cómo la genética personal de los pacientes puede afectar su salud.

Proporcionado por el Instituto del Cáncer Huntsman