Identificar la acumulación de proteínas ‘sello’ de la enfermedad de Parkinson podría ayudar a la detección temprana, mejorar el diagnóstico y el tratamiento

Según una investigación publicada en La neurología de Lancet diario.

Los hallazgos del estudio confirman que la técnica, conocida como ensayo de amplificación de semillas de α-sinucleína (αSyn-SAA), puede detectar con precisión a las personas con la enfermedad neurodegenerativa y sugiere que puede identificar a las personas en riesgo y aquellas con síntomas tempranos no motores antes. al diagnóstico. La presencia de agregados de proteína de α-sinucleína mal plegada en el cerebro es el sello patológico de la enfermedad de Parkinson.

El coautor principal, el profesor Andrew Siderowf, de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) e investigador de la Iniciativa de marcadores de progresión de Parkinson (PPMI), dice: «Reconocer la heterogeneidad en la patología subyacente entre los pacientes con enfermedad de Parkinson ha sido un gran desafío. Identificar un biomarcador eficaz para la patología de la enfermedad de Parkinson podría tener profundas implicaciones en la forma en que tratamos la afección, lo que podría hacer posible diagnosticar a las personas antes, identificar los mejores tratamientos para diferentes subgrupos de pacientes y acelerar los ensayos clínicos».

«Nuestros hallazgos sugieren que la técnica αSyn-SAA es muy precisa para detectar el biomarcador de la enfermedad de Parkinson independientemente de las características clínicas, lo que hace posible diagnosticar con precisión la enfermedad en pacientes en etapas tempranas. Además, nuestros resultados indican que la α-sinucleína mal plegada es detectable antes de que el daño dopaminérgico en el cerebro esté a punto de observarse mediante imágenes, lo que sugiere una propagación ubicua de estas proteínas mal plegadas antes de que se produzca un daño neuronal sustancial», añade el coautor principal del estudio, Luis Concha, director de investigación y desarrollo de Amprion (EE. UU.) .

El nuevo estudio es el mayor análisis del rendimiento diagnóstico de αSyn-SAA para la enfermedad de Parkinson. Si bien investigaciones anteriores han demostrado que αSyn-SAA puede distinguir claramente entre personas con enfermedad de Parkinson y personas sin la afección, hasta ahora no se han realizado estudios a gran escala que incluyan una gama tan amplia de participantes cuidadosamente descritos.

Los autores evaluaron la utilidad de αSyn-SAA para identificar la heterogeneidad subyacente en personas con enfermedad de Parkinson y su capacidad para detectar signos tempranos de la afección, utilizando datos de la cohorte de la Iniciativa de marcadores de progresión de Parkinson (PPMI). Entre los 1123 participantes en el análisis había personas con un diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y personas en riesgo con variantes genéticas (GBA y LRRK2) vinculadas a la enfermedad.

También se incluyeron los llamados participantes prodrómicos. Estas personas tenían síntomas no motores (trastornos del sueño o pérdida del olfato) que pueden ser signos tempranos de la enfermedad de Parkinson, pero no habían sido diagnosticados con la enfermedad y no tenían ninguno de los síntomas motores típicos, como temblores o rigidez muscular, que vienen más tarde en el desarrollo de la enfermedad. La razón para incluir participantes prodrómicos fue determinar si αSyn-SAA podría predecir la aparición de la enfermedad de Parkinson y ayudar a diagnosticar a las personas con síntomas establecidos.

Se analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal de cada participante utilizando αSyn-SAA. Esta técnica innovadora amplifica cantidades muy pequeñas de agregados mal plegados de α-sinucleína en muestras de personas con enfermedad de Parkinson hasta el punto de que pueden detectarse utilizando técnicas de laboratorio estándar.

Los resultados de los análisis confirman que αSyn-SAA identifica a las personas con enfermedad de Parkinson con gran precisión, con resultados positivos en el 88 % de todos los participantes con diagnóstico (combinando casos esporádicos y genéticos).

En casos esporádicos, aquellos sin causa genética conocida, el 93% de las personas tuvieron un resultado positivo de αSyn-SAA. Sin embargo, los resultados variaron para las personas con formas genéticas de la enfermedad de Parkinson: el 96 % de las personas con la variante GBA tenían un αSyn-SAA positivo, en comparación con el 68 % de las personas con LRRK2.

La mayoría de los participantes prodrómicos tuvieron resultados positivos de αSyn-SAA, lo que indica que tenían agregados de α-sinucleína a pesar de que aún no se les había diagnosticado la enfermedad de Parkinson. Entre los reclutados en función de su pérdida del olfato, el 89 % (16/18 participantes) tuvo resultados positivos de αSyn-SAA. De manera similar, en personas con trastorno de conducta del sueño REM, un trastorno del sueño que se sabe que es un precursor de la enfermedad de Parkinson, se presentaron resultados positivos de αSyn-SAA en el 85 % (28/33) de los casos. Ninguna otra característica clínica se asoció con un resultado positivo de αSyn-SAA.

En los participantes que portaban variantes de LRRK2 o GBA pero no tenían diagnóstico de enfermedad de Parkinson ni síntomas prodrómicos, conocidos como portadores que no se manifiestan (NMC, por sus siglas en inglés), el 9 % (14/159) y el 7 % (11/151), respectivamente, tenían αSyn- resultados SAA.

Es importante destacar que la mayoría de los participantes prodrómicos y NMC con αSyn-SAA positivo tuvieron escáneres cerebrales que no mostraron una disminución en la cantidad esperada de células nerviosas productoras de dopamina, una firma biomarcadora que está presente incluso antes del diagnóstico. Este resultado sugiere que la acumulación de agregados de α-sinucleína puede ser un indicador muy temprano del inicio de la enfermedad.

La característica clínica que más fuertemente predijo un resultado positivo de αSyn-SAA fue la pérdida del olfato, uno de los síntomas más comunes en personas prodrómicas y aquellas con diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Entre todos los participantes con enfermedad de Parkinson que tenían pérdida del olfato, el 97 % tenía αSyn-SAA positivo en comparación con el 63 % de aquellos cuyo sentido del olfato no había cambiado.

«Si bien la pérdida del olfato parece ser un fuerte predictor de la enfermedad de Parkinson, es importante señalar que este estudio identificó a las personas con resultados positivos de αSyn-SAA, pero que aún no habían perdido el sentido del olfato, lo que indica que la patología de la α-sinucleína puede ser presente incluso antes de que haya una pérdida medible del sentido del olfato. Nuestro estudio analizó a los pacientes solo en un punto fijo en el tiempo, y se necesita más investigación para descubrir cómo el sentido del olfato de los pacientes puede cambiar con el tiempo, y cómo esto se relaciona con el acumulación de agregados de a-sinucleína en el cerebro», dice la autora del estudio, la Dra. Tanya Simuni, de la Universidad Northwestern (EE. UU.).

También se observaron algunas diferencias en los resultados de αSyn-SAA en función de la edad y el sexo, en particular entre las personas con una mutación en LRRK2. Mientras que el 55 % de las mujeres participantes con enfermedad de Parkinson con una variante LRRK2 tuvieron un resultado positivo de αSyn-SAA, la cifra para los hombres fue del 79 %. Las personas con una variante LRRK2 y resultados negativos de αSyn-SAA también tendían a ser mayores (69 años frente a 62 años) que aquellas con resultados positivos de αSyn-SAA. Entre hombres y mujeres con enfermedad de Parkinson esporádica o asociada a GBA, los resultados no difirieron.

Los datos de la autopsia de 15 participantes, todos con diagnóstico de enfermedad de Parkinson en vida, mostraron que 14 tenían una patología típica y eran positivos para αSyn-SAA. El único caso negativo de αSyn-SAA fue un individuo cuyo sentido del olfato no cambió en vida y que también portaba la variante LRRK2.

Los autores reconocen algunas limitaciones de su estudio. Un mayor número de muestras mejoraría los análisis al ayudar a superar los problemas planteados por factores que incluyen datos sesgados y números de muestra bajos para algunos grupos de participantes. Todos los análisis presentados son transversales, pero la disponibilidad de muestras de PPMI recopiladas a lo largo del tiempo permitiría que los estudios futuros evalúen los cambios en períodos de tiempo específicos. También se necesitan estudios a más largo plazo para investigar más a fondo las diferencias en los resultados de αSyn-SAA entre personas con diferentes formas genéticas de la enfermedad de Parkinson.

Escribiendo en un comentario vinculado, las profesoras Daniela Berg y Christine Klein, del Hospital Universitario Schleswig-Holstein, Alemania, que no participaron en el estudio, destacaron la importancia del hallazgo de que αSyn-SAA podría detectar signos tempranos de enfermedad: «Siderowf y Los colegas demostraron que las personas con enfermedad de Parkinson prodrómica y portadores de mutaciones que no se manifiestan tenían una agregación anormal de α-sinucleína antes de cualquier otro cambio clínico o de biomarcador detectable, un hallazgo que sienta las bases para un diagnóstico biológico de la enfermedad de Parkinson….»

Para aprovechar todo el potencial de αSyn-SAA, Berg y Klein dicen que será necesario desarrollar análisis de sangre: «Aunque el método basado en sangre debe elaborarse más para la escalabilidad, αSyn-SAA es un cambio de juego en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, investigación y ensayos de tratamiento».