Identifican vía que regula la angiogénesis en tumores

La formación de nuevos vasos sanguíneos, también conocida como angiogénesis, es fundamental para el desarrollo y la progresión del cáncer. La angiogénesis está controlada por muchos mensajeros proteicos diferentes que pueden estimular o inhibir el crecimiento de los vasos. Se ha sugerido que la proteína YAP1 desempeña un papel en la angiogénesis, pero los mecanismos moleculares de este proceso no se conocen por completo. En un nuevo artículo publicado en Comunicaciones de investigación del cáncerlos investigadores del Moffitt Cancer Center describen las vías de señalización que regulan YAP1 y cómo la proteína contribuye a la angiogénesis en condiciones normales y con poco oxígeno.

El cáncer está asociado con el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, lo que resulta en nutrientes y oxígeno limitados en el entorno del tumor debido al transporte deficiente. Los bajos niveles de oxígeno, también conocidos como hipoxia, limitan la capacidad de supervivencia de las células cancerosas. Por lo tanto, en condiciones hipóxicas, las células tumorales desencadenan la angiogénesis mediante la regulación al alza de múltiples vías de señalización, como YAP1, que regulan el crecimiento, el patrón y la función de los vasos sanguíneos.

En una serie de experimentos de laboratorio, los investigadores de Moffitt descubrieron que YAP1 controla la expresión de varios genes implicados en la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que confirma la importancia de YAP1 para la angiogénesis. A continuación, el equipo centró su atención en delinear las vías moleculares que regulan YAP1 en condiciones de oxígeno normales e hipóxicas y las vías aguas abajo que YAP1 controla durante la angiogénesis.

Los investigadores descubrieron que la actividad de YAP1 y su localización celular dependen en gran medida de los niveles de oxígeno en el entorno del tumor. En condiciones normales de oxígeno, YAP1 se encuentra en el citoplasma y el núcleo de la célula. Sin embargo, en condiciones de hipoxia, la mayoría de YAP1 se encuentra en el núcleo.

A continuación, el equipo identificó los eventos moleculares clave que condujeron a esta transición. En condiciones normales de oxígeno, YAP1 es alterado por la proteína PHD2, que agrega modificaciones químicas de hidroxilo a YAP1. Esto da como resultado interacciones entre YAP1 y la proteína VHL, que se dirige a YAP para la degradación de proteínas. Alternativamente, en condiciones hipóxicas, YAP1 no puede interactuar con PHD2 y se vuelve más estable, lo que le permite interactuar con la proteína proangiogénica HIF1α, lo que lleva a una mayor expresión de proteínas involucradas en el crecimiento de los vasos sanguíneos.

Es importante destacar que los investigadores de Moffitt confirmaron una conexión clínica entre YAP1 y el desarrollo de tumores. Descubrieron que la expresión nuclear de YAP1 era mayor en muestras de pacientes con carcinoma de células renales que en tejido renal normal. Además, las interacciones entre YAP1 y la proteína HIF1α fueron mayores en el tejido tumoral que en el tejido normal.

Estos datos combinados demuestran la importancia de YAP1 para la angiogénesis y sugieren que YAP1 puede ser un objetivo potencial para los fármacos contra el cáncer, particularmente en el carcinoma de células renales.

«Hemos demostrado que YAP1 está regulado por una nueva modificación postraduccional que involucra la hidroxilación de prolina en una región específica, que es sensible a los niveles de oxígeno. Estos hallazgos, junto con el papel de YAP1 en la neoangiogénesis, abren nuevas vías para combatir varios tipos de cáncer. que son impulsados ​​por YAP1, así como tumores como el carcinoma de células renales, que muestran pérdida de VHL junto con niveles elevados de YAP1», explicó Srikumar Chellappan, Ph.D., autor del estudio y presidente del Departamento de Biología Tumoral de Moffitt.